Aceitado en cristalización

El aceitado en cristalización es un proceso en el que la supersaturación hace que el compuesto inicialmente disuelto se separe de la solución creando una fase líquida secundaria, o emulsión, (imagen 1a) en lugar de una fase sólida y cristalina, o suspensión, (imagen 1c). Se produce principalmente cuando la integración de moléculas de soluto en la red cristalina se ve cinéticamente obstaculizada, retrasada o el sistema sufre una supersaturación muy alta.

Las moléculas de soluto en las gotas de aceitado ricas en el producto pueden disponerse de forma aleatoria y mostrar una movilidad mucho mayor que en una red cristalina rígida. A menudo, esto hace que las gotas de aceitado sean un buen disolvente para las impurezas no deseadas. Estas gotas, por lo general, son inestables y pueden transformarse en material amorfo (imagen 1b) con el tiempo, o bien solidificarse de forma espontánea en un sólido cristalino.

El aceitado no suele detectarse con facilidad y puede pasarse por alto, lo cual supone muchos retos del proceso durante el desarrollo y la fabricación de la cristalización.

El aceitado implica una serie de retos del proceso. En muchos casos, el producto final depende del punto de partida del diagrama de fases y de la evolución de este mecanismo de partículas impredecible.

• El aceitado es difícil de controlar, ya que algunos sistemas primero forman gotas pequeñas que pueden fusionarse más tarde (imagen 2a), mientras que otros crean inicialmente gotas grandes que pueden dispersarse más adelante (imagen 2b). En cualquiera de los casos, la distribución del tamaño de las gotas de aceitado depende en gran medida de la hidrodinámica y el rendimiento de la mezcla en el cristalizador. Estas circunstancias pueden llevar a un escalado fallido cuando los cambios en la geometría del recipiente y el rendimiento de la mezcla provocan que el producto final no se atenga a las especificaciones.
• La transformación de las gotas de aceitado en partículas sólidas suele darse de forma espontánea y puede evitar el proceso deseado de rechazo de impurezas durante la nucleación y el crecimiento lento de las partículas. La solidificación espontánea y la tendencia a la aglomeración (imagen 2c) pueden dar lugar a niveles altos de impureza no deseados en el producto de cristal final.
• Pasar por un mecanismo de partículas de aceitado puede derivar en un producto final pegajoso, amorfo, gelatinoso o parecido a un chicle, lo cual puede ser complicado de aislar o procesar. Los retos más frecuentes son las pérdidas de rendimiento, el rendimiento lento de las fases posteriores del proceso o el reprocesamiento de lotes.

La identificación de aceitado en cristalización requiere la capacidad de detectar de forma rigurosa el mecanismo de partículas de aceitado no deseado. Al igual que la nucleación, el aceitado provoca turbidez en un cristalizador y los métodos tradicionales (ojo humano o sensores de turbidez) se pierden el evento, se confunden el uno con el otro o se esfuerzan por marcar distinción entre ellos cuando se producen al mismo tiempo. El muestreo de una emulsión durante el aceitado supone un reto porque el aceite suele estar presente solo por poco tiempo antes de solidificarse. El cambio en las condiciones del proceso durante el muestreo puede provocar coalescencia, nucleación cristalina, solidificación o disolución de gotas, lo que da lugar a muchas dudas e incertidumbre sobre los resultados de cualquier medición fuera de línea.

En este ejemplo, se muestra cómo la combinación de EasyViewer (iC Vision con análisis de imagen de gotas) y un reactor químico (control de temperatura de gran exactitud) detecta e identifica de forma rigurosa un evento de aceitado no deseado (imagen 3a). El aumento inicial de la turbidez coincide con un fuerte aumento en el recuento de gotas, pero no da muestras de que haya ningún elemento exotérmico de nucleación. Las tendencias, las imágenes y la ausencia de un elemento exotérmico de nucleación confirman el mecanismo de partículas de aceitado.

En el siguiente paso, la tendencia del recuento de gotas cae (imagen 3b), la tendencia de la turbidez aumenta aún más y el elemento exotérmico de nucleación provoca un golpe de calor en el perfil de temperatura. Las tendencias, las imágenes y el elemento exotérmico de nucleación son la prueba de que se ha producido la cristalización (imagen 3c).

La videomicroscopia in situ ha demostrado su eficacia para diferenciar de forma fiable entre aceitado y nucleación en tiempo real. Las siguientes estrategias de control y optimización pueden reducir el riesgo de aceitado o eliminar por completo este mecanismo de partículas no deseado:

• Use datos de solubilidad y anchura de la zona metaestable (MSZW) y evite trabajar con una supersaturación alta.
• Genere la supersaturación lentamente al reducir las velocidades de dosificación de antidisolvente o enfriamiento.
• Controle la generación de supersaturación muy de cerca (control de temperatura y dosificación muy preciso).
• Reduzca los niveles de impureza mediante materias primas puras.
• Aplique una estrategia de siembra eficaz añadiendo cristales de siembra a mitad de camino hacia la zona metaestable.
• Realice estudios de mezclado y mezcle de forma adecuada para evitar una alta supersaturación local.

En la figura 3, un proceso de cristalización no sembrada se enfría con relativa rapidez. La señal de turbidez aumenta, EasyViewer identifica que esta última se crea por el aceitado (no por la nucleación) y, un poco más tarde, la solidificación de las gotas crea un elemento exotérmico.

En la aplicación que se muestra en la figura 4, el mismo proceso se enfría primero a una temperatura superior (supersaturación inferior) que aquella a la que se produjo el aceitado anteriormente y se añaden cristales de siembra, seguido de un enfriamiento muy lento. La tendencia del recuento de gotas permanece baja y no indica la formación de gotas de aceitado.

La siembra y el enfriamiento más lento han evitado con éxito el proceso de aceitado no deseado y han generado un producto final que cumple con las especificaciones.

Un hueco de miscibilidad o separación de fases líquido-líquido (LLPS) estable es un área en el diagrama de fases donde una mezcla de dos o más componentes se divide en dos o más fases líquidas, lo que normalmente da lugar a un sistema de emulsión.

El aceitado suele ser un fenómeno cinético (según la velocidad de enfriamiento, la supersaturación, la cinética de nucleación, la agitación y los niveles de impureza). La detección fiable de aceitado, por ejemplo, con EasyViewer, una estrategia de siembra eficaz y la creación lenta de supersaturación son a menudo medidas exitosas para evitar el aceitado.

Una LLPS provocada por un hueco de miscibilidad es un fenómeno termodinámico (en función de la capacidad de miscibilidad, la concentración y la temperatura del sistema) y la separación de fases se producirá independientemente de la agitación, las impurezas, la cinética de nucleación o la velocidad de creación de supersaturación.

La adición de semillas a un proceso de aceitado suele ser una buena medida para evitar este mecanismo. Sin embargo, añadirlas a una emulsión causada por un hueco de miscibilidad provocará que las semillas se disuelvan y el proceso de cristalización no se inicie.

En el ejemplo de la izquierda, se demuestra que, en la mayoría de los casos, las únicas opciones para evitar el hueco de miscibilidad son cambiar la concentración de soluto o hacer que el sistema funcione a un perfil de temperatura diferente. En una concentración de sólidos del 25 %, la trayectoria de la temperatura alcanza el hueco de miscibilidad y se forma una emulsión (imagen 5c), que más tarde se solidifica (imagen 5d), dejando muy poca concentración de solución para la formación de cristales. Si esta concentración es del 5 %, la trayectoria de la temperatura no alcanza el hueco de miscibilidad (imagen 5a). Los cristales se nuclean justo por debajo de 0 °C y crecen hasta adquirir un gran tamaño de partícula.

METTLER TOLEDO ofrece un conjunto de herramientas para crear una estación de trabajo de cristalización, que permite que los científicos obtengan el máximo de información científica de un único experimento en una suite de software centralizada. La tecnología analítica de procesos (PAT) ofrece la siguiente información:

• Reactores automatizados: EasyMax, OptiMax, los calorímetros de reacción RC1 y RX-10 ofrecen un control y un registro precisos e ininterrumpidos de los parámetros del proceso, incluida la captura de entalpías de cristalización para que los científicos puedan identificar de manera segura los parámetros esenciales del proceso (CPP).
  
  
• EasyViewer: una herramienta de adquisición de imágenes basada en sensores con análisis de imágenes para capturar imágenes en alta resolución y calcular las distribuciones de tamaño de cristales, partículas y gotas como existen de forma natural en el proceso.
  
  
• ParticleTrack: estadísticamente, el registro del mecanismo de partículas de elevada robustez mediante el tamaño y el recuento de las partículas acelera el escalado con éxito del laboratorio a una escala de planta con clasificación ATEX.
  
  
• ReactRaman: la espectroscopía Raman in situ ofrece información molecular y estructural para ayudar a los científicos a entender los paisajes polimórficos complejos y seleccionar los parámetros del proceso para conseguir siempre la forma de cristal deseada.
  
  
• ReactIR: La espectroscopía FTIR en tiempo real ofrece información clave de los niveles de concentración y supersaturación, la anchura de la zona metaestable, la cinética de supersaturación y el punto final de cristalización para que se puedan ejecutar los procesos de cristalización reiteradamente hasta el punto final de objetivo deseado cada vez.
  
  
• Software iC: permite la interoperabilidad entre todas las herramientas de PAT para que todos los sensores y los reactores puedan comunicarse sin problemas y toda la información analítica (tamaño, forma, supersaturación, etc.) se convierta en un parámetro de control del proceso.

EasyViewer es una herramienta que sirve para obtener imágenes y que está basada en sondas; captura imágenes en alta resolución de cristales, partículas y gotas, tal y como existen en el proceso.

La excepcional capacidad de recopilación de información combinada con una excelente facilidad de uso convierten a EasyViewer en una herramienta fascinante que los científicos disfrutarán usando para agilizar la toma de decisiones y el desarrollo de procesos.

En este curso on-line, un destacado científico de Eli Lilly explica sus experiencias con la separación de fases líquido-líquido y las consecuencias no deseadas, como la nucleación secundaria, un rendimiento de filtración deficiente, una pureza cristalina baja y un rendimiento insatisfactorio. Además, se presenta una metodología sobre cómo estudiar de forma sistemática los fenómenos de aceitado para superar estos retos y, posiblemente, aprovechar el efecto de aceitado. Hay dos casos prácticos que describen soluciones para:

• Una solidificación esférica y un área de superficie reducida que han llevado a una nucleación secundaria y una filtración deficiente.
• Un fuerte grado de aglomeración tras el aceitado que ha provocado un perfil de impureza malo y un rendimiento reducido.

En esta presentación de Bristol-Myers Squibb, se explica cómo el hecho de trabajar a altas concentraciones de soluto puede llevar a separaciones de fases líquido-líquido (LLPS) metaestables en sistemas de disolventes miscibles durante el funcionamiento mediante lotes. En la charla, se exponen los posibles efectos secundarios de este fenómeno, como la nucleación y el crecimiento incontrolados, el rechazo de impurezas inadecuado, el arrastre de disolventes en el producto y las incoherencias morfológicas en los sólidos.

Gracias a un enfoque combinado del modelo de equilibrio de población (PBM), la tecnología analítica de procesos (PAT) y el desarrollo de un proceso de cristalización continua, se han podido superar con éxito los retos del aceitado, lo que ha ayudado a los ingenieros de procesos a crear un procedimiento de cristalización sólido.

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• Deneau, E., & Steele, G. (2005). An In-Line Study of Oiling Out and Crystallization. Organic Process Research & Development, 9(6), 943-950. https://doi.org/10.1021/op050107c
• Desikan, S., Parsons, R. L., Davis, W. P., Ward, J. E., Marshall, W. J., & Toma, P. H. (2005). Process Development Challenges to Accommodate A Late-Appearing Stable Polymorph: A Case Study on the Polymorphism and Crystallization of a Fast-Track Drug Development Compound. Organic Process Research & Development, 9(6), 933-942. https://doi.org/10.1021/op0501287
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