Ausölen bei der Kristallisation

Das Ausölen bei der Kristallisation ist ein Prozess, bei dem eine Übersättigung dazu führt, dass die ursprünglich gelöste Verbindung von der Lösung getrennt wird. Hierbei bildet sie eine zweite flüssige Phase (Emulsion) (Abbildung 1a) anstelle einer festen, kristallinen Phase (Suspension) (Abbildung 1c). Ein Ausölen tritt hauptsächlich dann auf, wenn die Integration von gelösten Molekülen in das Kristallgitter kinetisch verhindert oder verzögert wird oder das System stark übersättigt ist.

Gelöste Moleküle in den produktreichen ausgeölten Tröpfchen können sich beliebig anordnen und sind deutlich beweglicher als in einem starren Kristallgitter. Daher eignen sich diese Tröpfchen häufig gut als Lösungsmittel für unerwünschte Verunreinigungen. Die ausgeölten Tröpfchen sind in der Regel instabil und können mit der Zeit zu amorphem Material (Abbildung 1b) werden oder sich spontan zu einem kristallinen Feststoff verfestigen.

Das Ausölen ist häufig schwierig zu erkennen und wird schnell übersehen. Somit wirft es zahlreiche Herausforderungen bei der Entwicklung und Herstellung mit Kristallisationsprozessen auf.

Das Ausölen ist mit einer Reihe von Prozessherausforderungen verbunden. In vielen Fällen ist das Endprodukt abhängig vom Startpunkt im Phasendiagramm sowie vom Verlauf dieses unvorhersehbaren Partikelmechanismus.

• Ausölen ist schwierig zu kontrollieren, da einige Systeme zunächst kleine Tröpfchen bilden, die sich später verbinden (Abbildung 2a). Andere Systeme hingegen bilden von Anfang an grosse Tröpfchen, die später dispergieren können (Abbildung 2b). In beiden Fällen ist die Grösse der ausgeölten Tröpfchen stark abhängig von der Mischleistung und der Hydrodynamik im Kristallisator. Diese Umstände können eine Skalierung vereiteln, wenn Änderungen in der Gefässgeometrie und der Mischleistung zu nicht spezifikationskonformen Endprodukten führen.
• Die Umformung von ausgeölten Tröpfchen zu festen Partikeln geschieht häufig spontan und kann die gewünschte Ausschleusung von Verunreinigungen während der Kristallkeimbildung und des langsamen Partikelwachstums umgehen. Spontane Verfestigung und eine Tendenz zu Agglomeration (Abbildung 2c) können zu unerwünschten starken Verunreinigungen im fertigen Kristallprodukt führen.
• Nach dem Ausölen kann ein klebriges, amorphes, gel- oder gummiartiges Endprodukt entstehen, das sich nur schwer isolieren oder verarbeiten lässt. Die häufigsten Schwierigkeiten sind Verringerungen der Ausbeute, eine verringerte Leistung von Downstream-Prozessen und die Nachbearbeitung von Chargen.

Grundvoraussetzung für die Erkennung von Ausölen ist, dass der ungewünschte Partikelmechanismus zuverlässig erkannt wird. Wie die Kristallkeimbildung verursacht auch Ausölen eine Trübung in einem Kristallisator. Herkömmliche Methoden (Sichtprüfung oder Trübungssensoren) erkennen diese Vorgänge nicht, verwechseln sie miteinander oder können sie nicht voneinander unterscheiden, wenn sie gleichzeitig ablaufen. Die Probennahme einer Emulsion während des Ausölens ist schwierig, da das Öl häufig nur für einen kurzen Zeitraum existiert, bevor es sich verfestigt. Veränderungen der Prozessbedingungen während der Probennahme können zu einer Koaleszenz, Kristallkeimbildung, Tröpfchenauflösung oder Verfestigung führen, was Offline-Messungen unzuverlässig und unsicher macht.

Dieses Beispiel zeigt, wie die Kombination eines EasyViewer (iC Vision mit Tröpfchenbildanalyse) und eines chemischen Reaktors (äusserst genaue Temperaturregelung) unerwünschtes Ausölen zuverlässig erkennt (Abbildung 3a). Gleichzeitig mit der Trübung steigt die Anzahl der Tröpfchen stark an, eine exotherme Kristallkeimbildung wird jedoch nicht erkannt. Die Kurven und Abbildungen sowie das Fehlen einer exothermen Keimbildung bestätigen, dass ein Ausölen vorliegt.

Im nächsten Schritt sinkt die Tröpfchenanzahl (Abbildung 3b), die Trübung nimmt weiter zu und die exotherme Keimbildung sorgt für einen Anstieg der Temperatur. Die Kurven und Abbildungen sowie die exotherme Keimbildung sind Nachweise dafür, dass eine Keimbildung vorliegt (Abbildung 3c).

In-situ-Videomikroskopie hat sich bei der Unterscheidung zwischen Ausölen und Kristallkeimbildung in Echtzeit bewährt. Die folgenden Kontroll- und Optimierungsstrategien senken das Risiko eines Ausölens oder verhindern diesen unerwünschten Partikelmechanismus vollständig:

• Nutzung von Daten zur Löslichkeit und zur Breite des metastabilen Bereichs (Metastable Zone Width, MSZW) sowie Vermeidung von starker Übersättigung
• Langsame Erzeugung der Übersättigung durch eien geringere Kühl- oder Dosierrate von Anti-Lösungsmitteln
• Strenge Kontrolle der Übersättigung (sehr präzise Temperatur- und Dosierkontrolle)
• Verringerung von Verunreinigungen durch die Nutzung hochreiner Rohstoffe
• Anwendung einer effektiven Impfstrategie durch die Zugabe von Impfkristallen bei der Hälfte der metastabilen Zone
• Durchführung von Untersuchungen zur Mischung und entsprechendes Mischen zur Vermeidung einer örtlichen hohen Übersättigung

In Abbildung 3 wird ein ungeimpfter Kristallisationsprozess verhältnismässig schnell abgekühlt. Die Trübung nimmt zu und der EasyViewer erkennt, dass die Trübung auf Ausölen (nicht auf Keimbildung) zurückzuführen ist. Später verfestigen sich die Tröpfchen in einer exothermen Reaktion.

In der in Abbildung 4 gezeigten Anwendung wird der gleiche Prozess zu Anfang auf eine höhere Temperatur abgekühlt (geringere Übersättigung) als die Temperatur, bei der zuvor das Ausölen auftrat. Es werden Impfkristalle hinzugegeben und der Prozess wird sehr langsam abgekühlt. Die Tröpfchenanzahl bleibt gering und weist nicht auf eine Tröpfchenbildung durch Ausölen hin.

Durch die Impfung und die langsamere Abkühlung wird das unerwünschte Ausölen erfolgreich verhindert und das Endprodukt erfüllt die Spezifikationen.

Eine Mischbarkeitslücke (bzw. stabile Flüssig-Flüssig-Phasentrennung) ist ein Bereich im Phasendiagramm, in dem eine Mischung aus zwei oder mehr Bestandteilen sich in zwei oder mehr flüssige Phasen auftrennt und in der Regel ein Emulsionssystem bildet.

Ein Ausölen ist üblicherweise ein kinetisches Phänomen (abhängig von Kühlrate, Übersättigung, Kinetik der Kristallkeimbildung, Rührgeschwindigkeit und Verunreinigungsgrad). Mit einer frühzeitigen Erkennung (z. B. mit dem EasyViewer) einer effektiven Impfstrategie und einer langsamen Erzeugung der Übersättigung lässt sich ein Ausölen in den meisten Fällen erfolgreich vermeiden.

Eine Flüssig-Flüssig-Phasentrennung aufgrund einer Mischbarkeitslücke ist ein thermodynamisches Phänomen (abhängig von Systemtemperatur, Konzentration und Mischbarkeit). Die Phasentrennung tritt unabhängig von Rührverfahren, Verunreinigungen, Keimbildungskinetik oder Übersättigungsrate auf.

Die Impfung eines Kristallisationsprozesses ist in der Regel eine wirksame Massnahme gegen ein Ausölen. Bei der Zugabe zu einer Emulsion, die durch eine Mischbarkeitslücke entstanden ist, lösen sich Impfkristalle jedoch auf und der Kristallisationsprozess wird nicht gestartet.

Das Beispiel links zeigt, dass die Mischbarkeitslücke in den meisten Fällen nur durch eine Änderung der Lösungskonzentration oder des Temperaturprofils vermieden werden kann. Bei einer Feststoffkonzentration von 25 % berührt die Temperaturkurve die Mischbarkeitslücke und es wird eine Emulsion gebildet (Abbildung 5c), die sich später verfestigt (Abbildung 5d), sodass nur eine sehr geringe Lösungskonzentration für Kristallwachstum übrig bleibt. Bei einer Feststoffkonzentration von 5 % berührt die Temperaturkurve die Mischbarkeitslücke nicht (Abbildung 5a). Bei einer Temperatur knapp unter 0 °C bilden sich Kristalle und wachsen schnell zu grossen Partikeln.

METTLER TOLEDO bietet eine Reihe von Hilfsmitteln zum Aufbau einer Arbeitsstation für die Kristallisation an. Mit dieser können Wissenschaftler aus einem einzigen Experiment ein Höchstmass an wissenschaftlichen Informationen gewinnen und in einem zentralen Softwarepaket auswerten. Prozessanalysetechnologie (PAT) liefert die folgenden Informationen:

• Automatische Reaktoren: EasyMax, OptiMax, RC1-Reaktionskalorimeter und RX-10 ermöglichen rund um die Uhr eine präzise Steuerung und Protokollierung von Prozessparametern, einschliesslich der Erfassung von Kristallisationsenthalpien, sodass Wissenschaftler kritische Prozessparameter sicher identifizieren können.
  
  
• Easy Viewer: Eine Sonde zur Bildgebung mit Bildanalyse, die hochauflösende Bilder liefert und Grössenverteilungen von Kristallen, Partikeln und Tröpfchen entsprechend ihrem natürlichen Vorkommen im Prozess ermittelt.
  
  
• ParticleTrack: Statistisch gesehen beschleunigt die hochrobuste Abnahme von Fingerabdrücken der Partikelmechanismen über die Partikelgrösse und -zahl eine erfolgreiche Skalierung vom Labor zum vollständig ATEX-konformen Produktionsanlagenmassstab.
  
  
• ReactRaman: In-situ-Raman-Spektroskopie liefert molekulare und strukturelle Informationen, mit denen Wissenschaftler komplexe polymorphe Umgebungen leichter verstehen und Prozessparameter auswählen können, um stets die gewünschte Kristallform zu erreichen.
  
  
• ReactIR: Echtzeit-FTIR-Spektroskopie liefert entscheidende Informationen über Konzentrations- und Übersättigungsgrade, die metastabile Bandbreite, die Übersättigungskinetik und den Kristallisationsendpunkt, sodass Kristallisationsprozesse bis zu einem gewünschten Zielendpunkt immer wieder durchgeführt werden können.
  
  
• iC-Software: Sie gewährleistet die Interoperabilität zwischen allen PAT-Tools, sodass alle Sonden und Reaktoren nahtlos kommunizieren können und jegliche analytische Information (Grösse, Form, Übersättigung usw.) zu einem Prozesskontrollparameter wird.

EasyViewer, eine Sonde zur Bildgebung, liefert hochauflösende Bilder von Kristallen, Partikeln und Tröpfchen während der laufenden Reaktion.

Der EasyViewer verbindet aussergewöhnlich leistungsfähige Datenerfassung mit ausgezeichneter Benutzerfreundlichkeit. So wird er zu einem überzeugenden Werkzeug für die schnellere Entscheidungsfindung und optimierte Prozessentwicklung in der Wissenschaft.

In diesem Webinar erläutert ein leitender Wissenschaftler von Eli Lilly die Erfahrungen des Unternehmens mit Flüssig-Flüssig-Phasentrennung und den unerwünschten Folgen, z. B. sekundäre Keimbildung, schlechte Filtrationsleistung, geringe Kristallreinheit und niedrige Ausbeute. Darüber hinaus wird eine Methodologie zur systematischen Untersuchung von Ausölphänomenen vorgestellt, mit der die Herausforderungen überwunden werden können. Möglicherweise kann der Ausöleffekt sogar genutzt werden. Zwei Case Studies beschreiben Lösungen für:

• Sekundäre Keimbildung und geringe Filtrationsleistung aufgrund von sphärischer Verfestigung und geringerer Oberfläche
• Starke Verunreinigung und niedrige Ausbeute aufgrund von starker Agglomeration nach dem Ausölen

Diese Präsentation von Bristol-Myers Squibb erläutert, wie eine hohe Lösungskonzentration in mischbaren Lösungsmittelsystemen während der Chargenverarbeitung zu metastabilen Flüssig-Flüssig-Phasentrennungen führen kann. Es werden mögliche Nebeneffekte dieses Phänomens beschrieben, z. B. unkontrollierte Keimbildung und unkontrolliertes Wachstum, inkorrekte Ausschleusung von Verunreinigungen, Eintrag von Lösungsmittel in das Produkt und morphologisch uneinheitliche Feststoffe.

Mit einem kombinierten Ansatz aus Populationsbilanzmodellierung (PBM), Prozessanalysetechnologie (PAT) und der Entwicklung eines kontinuierlichen Kristallisationsprozesses konnten die Herausforderungen des Ausölens erfolgreich überwunden werden. Dies half Prozesstechnikern, ein robustes Kristallisationsverfahren zu entwickeln.

• Adlington, N. K., Black, S. N., & Adshead, D. L. (2013). „How To Use the Lasentec FBRM Probe on Manufacturing Scale“. Organic Process Research & Development, 17(3), 557–567. https://doi.org/10.1021/op300326b
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