Organokatalýza je použitie špecifických organických molekúl, ktoré môžu urýchliť chemické reakcie prostredníctvom katalytickej aktivácie. Na rozdiel od ostatných dvoch hlavných tried katalyzátorov, organokovov a enzýmov, organokatalýza nevyžaduje použitie kovov alebo veľkých komplexných molekúl na dosiahnutie katalytickej aktivácie. Vďaka svojej účinnosti a selektivite sú organokatalyzátory predmetom záujmu v úsilí o udržateľnú chémiu. Organokatalýza skutočne podporuje niekoľko hlavných princípov zelenej chémie, poskytuje menej nebezpečné syntézy, vyššiu energetickú účinnosť a atómovú ekonomiku.
Asymetrická organokatalýza je užitočná na dosiahnutie požadovaných enantiomerných a/alebo diastereomérnych foriem zlúčenín, ktoré sú obzvlášť dôležité pri farmaceutických syntézach. Reakcie s použitím organokatalyzátorov zvyčajne prebiehajú štyrmi odlišnými mechanizmami založenými na tom, či katalyzátor pôsobí ako Lewisova kyselina, Lewisova báza, Brønstedova kyselina alebo Brønstedova báza. Rozsah organokatalýzy je teda pomerne široký a ovplyvňuje mnoho rôznych tried reakcií.
V tejto bielej knihe sa uvádzajú príklady z nedávneho recenzovaného výskumu, ktorý ukazuje, ako hĺbkové informácie a presná kontrola poskytovaná technológiami spoločnosti METTLER TOLEDO pomáhajú pri podpore ekologickej a udržateľnej chémie v štyroch tematických témach:
Použitie organokatalyzátorov v chirálnych syntézach má množstvo výhod. Organokatalyzátory majú tendenciu byť relatívne jednoduché, robustné molekuly, ktoré sú lacné a ľahko dostupné. Organokatalyzátory môžu byť prispôsobené tak, aby boli účinné pri vytváraní špecifických enantiomérov. Keďže neobsahujú kovy, sú zvyčajne menej toxické a vytvárajú menej nebezpečný odpad na čistenie. Reakčné podmienky potrebné pre organokatalýzu majú tendenciu byť menej extrémne, pokiaľ ide o teplotu/tlak, a organokatalyzátory sú menej citlivé na vzduch a vlhkosť ako napríklad organokovové katalyzátory. Organokatalýza je teda veľkým prísľubom pre dosiahnutie udržateľnej chémie. Organokatalyzátory sú celkom užitočné na vykonávanie syntéz, ktoré je ťažké alebo nemožné vykonať inými prostriedkami. Hoci sú enzymatické katalyzátory vysoko aktívne, účinné a selektívne, majú tendenciu mať obmedzený rozsah a uprednostňujú tvorbu jedného enantioméru, čo nemusí byť prijateľné.
Pokiaľ ide o nevýhody, organokatalyzátory nie sú také účinné alebo aktívne ako enzymatická katalýza. To znamená, že zaťaženie katalyzátora musí byť oveľa vyššie, reakcie majú tendenciu byť pomalšie a existujú problémy spojené s prácou na oddelení produktov od katalyzátora. Škálovanie reakcií založených na organokatalýze pre priemyselné aplikácie môže byť preto náročné. Okrem toho sú organokatalyzátory menej účinné ako organokovové katalyzátory, keď chémia vyžaduje aktiváciu inertných väzieb, ako napríklad pri funkcionalizácii C-H. Je dôležité poznamenať, že urýchlené zvýšeným výskumom v oblasti zelenej chémie prebieha značné úsilie o používanie kovov hojne využívajúcich Zem, ako je železo, aby nahradili toxickejšie alebo drahšie prechodné kovy, čím sa do istej miery zmiernila jedna z výhod organokatálýzy.
V roku 2000 profesor David MacMillan vytvoril termín "organokataláza", aby opísal použitie substechiometrických organických molekúl na aktiváciu reakcií¹. V roku 2005 profesor Benjamin List navrhol, že organokatalyzátory možno klasifikovať na základe ich mechanizmu, tj pôsobia ako Lewisove kyseliny alebo zásady a Brønstedove kyseliny alebo zásady. Niektoré z predchádzajúcich prác pri vývoji chirálnych katalyzátorov bez kovov sa zamerali na použitie amínových a ketónových zlúčenín. Za posledných 20 rokov však došlo k značnému rozšíreniu výskumu a vývoja organokatalyzátorov. Patria sem iminiové ióny, piperidíny, enamíny, 4-dimetylaminopyridín (DMAP), 2-amino-2'-hydroxy-1,1'-binaftyl (NOBIN), prolíny, imidazolidinóny, tiazoliové soli, enoláty amónne a organokatalyzátory na báze močoviny, tiomočoviny, fosfénu, karbénu a kyseliny fosforečnej. Organokatalyzátory sa používajú pre niektoré z najbežnejších reakčných tried, vrátane Diels-Alderovej, Freidelovej-Craftsovej, Mannichových aminoalkylácií, Michaelových adičných reakcií, aldolových reakcií atď. Existujú tisíce organokatalyzátorov, ktoré boli syntetizované a použité pre širokú škálu reakčných tried.
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021, 6. októbra). Nobelova cena za chémiu sa udeľuje vedcom za nástroj, ktorý vytvára lepšie katalyzátory. New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
Aplikácia organokatálýzy exponenciálne rastie kvôli jej inherentným výhodám. Jedným z dôvodov tohto rastu je priamy výsledok hĺbkového pochopenia kinetiky, mechanizmov a dráh týchto katalytických procesov. Keďže sa kladie väčší dôraz na priemyselné aplikácie organokatálýzy, rastie potreba informácií týkajúcich sa rozširovania a optimalizácie reakčných podmienok.
Získanie vysokokvalitných údajov pre tieto merania si vyžaduje presnú a presnú kontrolu základných reakčných parametrov/premenných vrátane teploty, tlaku, rýchlosti dávkovania reaktantu a rýchlosti miešania. Automatizované chemické reaktory EasyMax™ a OptiMax™ sa na tento účel používajú v akademických a priemyselných laboratóriách. Schopnosť EasyMax bola nedávno rozšírená tak, aby umožňovala presnú reguláciu teplôt až do -90 °C, čím sa rozširuje konštrukčný priestor pre katalytické procesy vo všeobecnosti. Okrem toho môže byť EasyMax vybavený kalorimetrickou schopnosťou (EasyMax HFCal) na meranie reakčných termodynamických vlastností a z bezpečnostných dôvodov.
Záruka poskytovaná vynikajúcim riadením reaktora uľahčuje dôveru v presnosť merania reakčných zložiek, ktoré zahŕňajú činidlá, reaktanty, druhy katalyzátorov, prechodné medziprodukty a nečistoty vedľajších produktov. Experimenty bohaté na údaje zo sledovania týchto reakčných druhov v reálnom čase urýchľujú vývoj kinetických parametrov a podporu navrhovaných reakčných mechanizmov vrátane katalytických cyklov. Ako sa ukázalo v chemickej literatúre, in-situ, FTIR a Ramanova spektroskopia v reálnom čase sú osvedčené metódy na hĺbkové pochopenie katalytických reakcií. ReactIR™ a ReactRaman™ sú špeciálne navrhnuté na analýzu chemických reakcií a obsahujú rad inzerčných sond a prietokových článkov, ktoré zvládajú široký rozsah teplôt a tlakov, ktorý je často potrebný na vyšetrovanie katalytických reakcií.
Ak je potrebná analýza chromatografiou, EasySampler™ je automatizovaná technológia odberu vzoriek na inline získavanie, kalenie a riedenie reakčných vzoriek. Táto technológia umožňuje získavanie vzoriek za reakčných podmienok, čím sa eliminujú problémy spojené s manuálnym odberom vzoriek chémie vykonávaným pri náročných teplotách, tlakoch a/alebo reakciách citlivých na vzduch. Na online analýzu HPLC možno použiť DirectInject-LC™ na pochopenie reakcie a kryštalizácie takmer v reálnom čase. Plne automatizovaný rýchly odber vzoriek a vstrekovanie transformuje HPLC na výkonnú novú technológiu na online monitorovanie reakcií.
Automatizované syntézne reaktoryEasyMax a OptiMax sú chemické pracoviská ideálne na výskum, vývoj a optimalizáciu parametrov organokatalytických reakcií. Syntézne pracoviská ponúkajú presnú kontrolu prakticky všetkých reakčných premenných, vrátane tých, ktoré sa vykonávajú pri zvýšených alebo nižších teplotách okolia.
Systémy ReactIR a ReactRaman umožňujú vedcom merať reakčné trendy a profily v reálnom čase a poskytujú vysoko špecifické informácie o kinetike, mechanizme, dráhach a vplyve reakčných premenných na výkon. Pomocou molekulárnej spektroskopie tieto analyzátory sledujú reaktanty, činidlá, medziprodukty, katalytické druhy, produkty a vedľajšie produkty, ktoré sa menia v priebehu reakcie. Raman a FTIR sú komplementárne metódy a v závislosti od skúmanej chémie má každá z nich svoje silné stránky.
EasySampler poskytuje vopred naprogramovaný alebo okamžitý, automatizovaný odber vzoriek chemických reakcií v celej reakčnej sekvencii. EasySampler automaticky zachytáva reakčné vzorky, okamžite uhasí vzorky za reakčných podmienok a nakoniec vzorku zriedi na užívateľom špecifikovanú koncentráciu.
DirectInject-LC predstavuje významný prelom v analýze chemických reakcií a poskytuje možnosť analýzy kvapalinovej chromatografie na mieste v reálnom čase. DirectInject-LC uľahčuje rýchlu analýzu vzoriek na mieste prostredníctvom plne automatizovaného odberu vzoriek a vstrekovania, čo umožňuje nepretržité monitorovanie priebehu reakcie.
Schnitzer, T., & Wennemers, H. (2020). Deaktivácia sekundárnych amínových katalyzátorov prostredníctvom aldolovej reakcie – amínovej katalýzy za podmienok bez rozpúšťadiel. Časopis organickej chémie, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Autori komentujú, že chirálne amíny sú vynikajúcimi katalyzátormi pre reakcie elektrofilov s ketónmi alebo aldehydmi, ale že nežiaduce vedľajšie produkty môžu katalyzátor deaktivovať pri veľmi nízkych hladinách katalyzátora. Na sondovanie procesu deaktivácie amínových katalyzátorov použili tripeptid, ktorý účinne katalyzuje konjugované adičné reakcie aldehydov a nitroolefínov pri zaťažení katalyzátorom ≤1 mol %. Vo svojich experimentoch použili in-situ FTIR (ReactIR) na sledovanie reakčných rýchlostí ako funkcie času na tvorbu produktu γ-nitroaldehydu za podmienok rôznych koncentrácií reaktantov a zaťaženia katalyzátora.
Pri zaťažení katalyzátorom 1 % alebo 0,1 % viedla najvyššia koncentrácia východiskového materiálu nitroolefínu k najvyššej rýchlosti reakcie. Napriek tomu sa pri oboch zaťaženiach katalyzátora rýchlosť časom spomalila. Ďalej pozorovali, že najnižšia koncentrácia nitroolefínu poskytovala vyššiu rýchlosť reakcie a že po 16 hodinách sa reakciami s nižšou koncentráciou východiskového materiálu vytvorilo viac produktu. Uviedli, že zlúčenina vytvorená v priebehu času počas reakcie musí deaktivovať katalyzátor.
Ďalším skúmaním zistili, že aldolová reakcia deaktivovala katalyzátor vytvorením medziľahlej zlúčeniny mimo cyklu a že deaktivácia je najväčšia pri vysokých koncentráciách substrátu a nízkom zaťažení katalyzátorom. Okrem toho dosiahli vynikajúce výťažky pri nízkom zaťažení katalyzátorom použitím vysoko chemoselektívneho peptidového katalyzátora. Poznamenali, že pokiaľ ide o výťažnosť produktu, použitie týchto amínových katalyzátorov je dôležitá chemoselektivita, reaktivita a stereoselektivita. To je obzvlášť dôležité pri zvažovaní reakcií bez rozpúšťadiel žiaducich pre udržateľnú chémiu.
Zhang, Z., & List, B. (2013). Kinetika chirálne disulfonimidom katalyzovanej Mukaiyama Aldolovej reakcie. Ázijský časopis organickej chémie, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Autori komentujú, že Mukaiyama aldolová reakcia je účinná a osvedčená metóda na vývoj chirálnych molekúl. V predchádzajúcej práci autori vyvinuli chirálne sulfonimidy, ktoré sú silnými Brønstedovými kyselinami a po silylácii sú vynikajúcimi organickými katalyzátormi Lewisovej kyseliny, ktoré môžu katalyzovať Mukaiyama aldolové reakcie s vysokou enantioselektivitou. Ďalej uvádzajú, že skúmali niekoľko transformácií katalyzovaných Lewisovou kyselinou a chceli získať lepší prehľad o mechanizme týchto organokatalyzátorov. Vo výskume zahrnutom v tomto článku vykonali kinetickú štúdiu aldolovej reakcie Mukaiyama katalyzovanej chirálnym sulfónamidom prostredníctvom kinetickej analýzy pokroku reakcie (RPKA) na základe údajov z experimentov ReactIR.
Na základe týchto experimentov zistili, že rýchlostnú rovnicu pre Mukaiyamovu aldolovú reakciu katalyzovanú disulfonimidom 4 možno opísať ako rýchlosť = k x [1]0,55 x [2] x [4] a že aktivačná energia je 2,9 kcal mol-1, čo je v súlade s pozorovaním, že reakcia prebieha rýchlo aj pri nízkej teplote. Ďalej na základe kinetiky navrhli katalytický cyklus, v ktorom môže byť pokojovým stavom katalyzátora kombinácia silylovaného katalyzátora (5) a aldehydu viazaného na katalyzátor (6).
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Asymetrická organokatalýza Lewisovej kyseliny zameraná na kontraanión pre škálovateľnú kyanosilyláciu aldehydov. Komunikácia prírody, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Autori uvádzajú vývoj asymetrickej metódy organokatalýzy Lewisovej kyseliny na kyanosilyláciu aldehydov pomocou trimetylsilylkyanidu a chirálneho disulfonimidového prekatalyzátora. V dôsledku vysokej aktivity bolo zaťaženie katalyzátorom 0,05 % až 0,005 % účinné pri výrobe požadovaného kyanohydrínového produktu. Autori uvádzajú, že je pozorované neaktívne obdobie katalyzátora, ktoré môže byť reverzibilne vyvolané vodou. Na ďalšie pochopenie tohto vývoja bol použitý in-situ FTIR a poskytol významný pohľad na predkatalytický cyklus.
Na monitorovanie koncentrácie aldehydového reaktantu sa sledoval karbonylový pás 1703 cm-1 v závislosti od času. Zaujímavé je, že po určitý čas nebola pozorovaná žiadna reakcia, po ktorej transformácia prebiehala pomerne rýchlo. Autori sa domnievali, že dôvod obdobia vegetačného pokoja môže súvisieť s vodou v reakčnej zmesi a experimentálny protokol pridávania kontrolovaného množstva vody do reakčnej zmesi dokázal, že voda bola skutočne zodpovedná za nedostatok aktivity prostredníctvom hydrolýzy katalyticky aktívnych druhov. V skorších prácach, pri ktorých silylketénacetal reagoval s aldehydom v prítomnosti disulfonimidového katalyzátora, nebolo pozorované žiadne spiace obdobie. Mysleli si, že to môže byť spôsobené vysokou reaktivitou silylketénacetalu s predkatalyzátorom, ktorý okamžite regeneruje aktívny organokatalyzátor Lewisovej kyseliny. Na testovanie tejto hypotézy v súčasnej práci použili katalytické množstvo silylketénacetalu ako aktivátor a zistili, že sa zabránilo obdobiu vegetačného pokoja. Na základe ďalších experimentov navrhli predkatalytický cyklus, ktorý odráža spiace obdobie.