Chimie en flux continu

La chimie en flux, ou traitement continu, ou chimie en flux continu, commence avec au moins deux flux de réactif différents, pompés à des débits spécifiques dans une chambre, un tuyau ou un microréacteur unique.  Une réaction se déclenche, et le flux contenant le composé réactif est recueilli en sortie.  La solution peut aussi être acheminée vers de nouvelles boucles de réacteur à flux continu, pour générer le produit fini. Les quantités de matière requises sont faibles, ce qui augmente fortement la sécurité du procédé. La conception spécifique des systèmes à flux continu permet d'obtenir des conditions de réaction qui ne peuvent être atteintes en toute sécurité avec les réactions par lots. Il en résulte des produits de meilleure qualité, plus purs, avec un temps de cycle de réaction plus court.

Le flux continu est utilisé depuis des décennies dans le secteur de la chimie. Ces dernières années, le secteur pharmaceutique et de la chimie fine se tourne également vers cette technologie. La sécurité renforcée, la qualité accrue des produits, la rentabilité et la souplesse globale de production sont autant d'avantages qui expliquent l'utilisation croissante de la chimie à flux continu. 

Généralement, un système de chimie en flux continu se compose de pompes qui acheminent de faibles volumes de réactifs et de solvants dans des boucles de réaction.  Ces boucles se terminent par un collecteur de mélange où les flux de réactif se rejoignent avant de passer dans un réacteur à bobine, où ils restent le temps de la réaction.  Le mélange de réaction peut circuler dans un réacteur à colonne contenant des réactifs solides, des catalyseurs ou des agents éliminateurs.  Un régulateur de contre-pression en ligne contrôle le système. Les données de pression et les analyses en ligne permettent souvent de déterminer les performances de la réaction.  En outre, la spectroscopie FTIR in situ permet d'obtenir des données en temps réel afin d'améliorer de façon proactive la réaction.  Par exemple, les données de spectroscopie FTIRin situ permettent de réduire l'effet d'un débit irrégulier et de contrôler le débit d'ajout de réactif, afin d'améliorer le profil de mélange. 

• Meilleurs contrôle et répétabilité des réactions.  Les paramètres de réaction clés comme les temps de mélange, de chauffe et de séjour sont contrôlés plus précisément, permettant un meilleur rendement de produit et un meilleur contrôle des impuretés.
  
  
• Gamme élargie de réactions possibles.  Par exemple, l'exécution d'une réaction continue sous pression permet de déclencher des réactions à des températures plus élevées que les réactions par lots, où le solvant reflue souvent à température ambiante.  Le rendement du produit est ainsi accru.
  
  
• Flux de travail modulaire et personnalisable.  Les équipements de chimie en flux continu offrent une grande modularité.  Ils sont facilement configurables en fonction des exigences des réactions spécifiques.  Nous proposons une gamme de modules spécifiques, prêts à être installés dans vos flux de travail personnalisés.
  
  
• Sécurité renforcée des procédés.  Les réactions considérées trop dangereuses pour être déclenchées en lots sont souvent considérées comme acceptable en flux continu.  Les réactions dangereuses sont très exothermiques ou très énergétiques. En flux continu, les quantités de réactifs entrant en contact sont plus faibles.  En outre, l'exposition à des substrats ou des réactifs toxiques est limitée car les volumes requis sont plus faibles et les échantillonnages manuels sont supprimés.
  
  
• Analyse rapide, optimisation et extrapolation des réactions chimiques.  En chimie à flux continu, vous pouvez tester tout un éventail de variables de réaction en très peu de temps, avec de faibles quantités de substrats et de réactifs.  Les analyses en temps réel et en ligne permettent de déterminer immédiatement l'effet des variables sur les performances de réaction. 
  
  
• Augmenter la qualité et le rendement des produits.  Grâce au contrôle précis des variables et la possibilité de déclencher des réactions dans un large éventail de conditions, vous pouvez augmenter le rendement global, tout en réduisant les niveaux d'impuretés. 

Ces dernières années, le nombre et la variété des expériences en flux continu ont considérablement évolué, notamment dans les secteurs de la pharmaceutique, de la chimie fine, de la chimie verte, des réactions catalytiques, et de la chimie des polymères.  Cette croissance concerne principalement des produits chimiques trop dangereux pour être analysés à grande échelle dans des réactions par lots.  Les risques potentiels de ces réactions sont les suivants : 

• Réactions d'hydrogénation
• Oxydations
• Halogénations
• Nitrations
• Diazotations
• Réactions de Grignard
• Réactions utilisant des gaz toxiques

La chimie en flux continu permet de déclencher en toute sécurité des réactions entraînant la formation de réactifs dangereux pour la santé.  La chimie en flux continu est aussi de plus en plus utilisée pour contrôler la stéréochimie, car les variables réactionnelles peuvent être ajustées plus finement pour contrôler l'épimérisation. 

La chimie en flux continu est utilisée pour les réactions où les quantités de matières premières disponibles sont faibles et où les réactions à petite échelle sont préférables.

Associée aux technologies analytiques de procédés (PAT), la chimie de flux permet une analyse, une optimisation et une extrapolation rapides des réactions chimiques. Grâce aux analyses continues en temps réel, les chercheurs surveillent la stabilité des conditions, résolvent les incidents de procédé et identifient les produits réactifs intermédiaires. Lorsque la chimie en flux est analysée avec une sonde ATR-FTIR, chaque groupe fonctionnel d'une substance donnée possède une empreinte unique qui peut être suivie au fil du temps. Les concentrations des composants sont mesurées en continu, en fonction des conditions du procédé. Il est ainsi possible de déterminer les délais et les conditions requises pour atteindre et maintenir un état stable. 

Dans cet exemple, la technologie FTIR en ligne permet d'analyser un procédé continu qui forme un composé de dioxyde de thiomorpholine issu de la réaction de l'éthanolamine (EA) et de la sulfone de divinyle (DVS).  La FTIR en ligne a été utilisée à la fois dans le développement du processus continu et dans la surveillance de la réaction chimique déclenchée à grande échelle. Les chercheurs ont constaté que lors des tests à petite échelle, la réaction était fortement exothermique, et représentait donc un risque potentiel à grande échelle. Ils ont aussi signalé la toxicité de la DVS, qui est un agent alkylant toxique et à laquelle il faut éviter de s'exposer. 

Pour créer un processus d'analyse en flux continu, la réaction de l'EA avec la DVS a été menée dans un réacteur de 12 mL. Un instrument ReactIR avec cellule à flux continu a permis de surveiller la disparition de la DVS (bande 1 390 cm-1) et l'apparition du composé cible (bande 1 195 cm-1). L'eau était utilisée comme solvant, pour ne pas interférer avec les bandes IR contrôlées pour mesurer la DVS et le composé 1.  Comme le montre la courbe de progression des bandes au fil du temps, après démarrage de la pompe B, la bande 1 390 cm-1 de DVS apparaît.  Lorsque la pompe A est actionnée pour introduire l'EA, la bande de DVS disparaît et le composé cible apparaît, puis se stabilise. Cette réaction en flux continu est adaptée à des équipements plus volumineux permettant une production en kilos, et la technologie en flux continu ReactIR permet de surveiller le processus en temps réel. 

Development of a Safe and High-Throughput Continuous Manufacturing Approach to 4‑(2-Hydroxyethyl)thiomorpholine 1,1-Dioxide Neil A. Strotman, Yichen Tan, Kyle W. Powers, Maxime Soumeillant, and Simon W. Leung, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, New Jersey 08903, États-Unis, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 721−727

Récemment, nous avons développé un nouveau spectromètre FTIR, idéal pour surveiller la chimie en flux continu en temps réel. 

Léger et compact
Avec son profil plat, ce système s'intègre facilement aux zones confinées. Il peut ainsi être intégré à votre séquence de réaction, là où vous en avez besoin.

Pas besoin d'azote liquide
Les mesures infrarouges peuvent être effectuées en continu et sans surveillance, aussi longtemps que nécessaire pour effectuer la synthèse. 

Logiciel iC IR 7
Configurez et surveillez les tendances de façon simple et intuitive. Les données du ReactIR 702L peuvent être intégrées aux systèmes de contrôle, pour exécuter le processus chimique de façon proactive.  

Dans l'exemple de chimie en flux continu présenté par la structure de recherche sous contrat (SRC) NALAS Engineering, l'expérience riche en données a permis de développer une méthode sécurisée en flux continu pour les réactions chimiques fortement exothermiques.  Les chercheurs ont utilisé la calorimétrie pour évaluer l'équilibre thermique, et la spectroscopie infrarouge moyen in situ pour surveiller les composés réactionnels en temps réel et développer des modèles cinétiques. 

L'analyse infrarouge moyen a été utilisée pour définir la conversion fractionnée à chaque étape du système de module de fluide, ainsi que la conversion globale et le rendement en fonction du temps de séjour. Des variables clés comme le taux de dosage, le chargement du catalyseur et la température étaient analysées et optimisées rapidement, en fonction des informations en temps réel fournies par la calorimétrie de flux thermique et la spectroscopie infrarouge moyen in situ.

Ces outils ont aussi permis de savoir quelle étape conditionne la vitesse du procédé global, et d'analyser l'effet du mélange, du transfert de masse et du catalyseur sur la vitesse de réaction.

La spectroscopie FTIR in situ  permet de surveiller en continu les principaux types de réactions et effectue des mesures en continu de la cinétique, du mécanisme et du déroulement lorsque l'échantillonnage et les analyses en ligne sont difficiles.

Le ReactIR équipé d'une cellule à microcirculation se connecte facilement à un réacteur à flux continu pour fournir une « vidéo » en temps réel de la chimie de réaction, qui se produit en tout point du flux en circulation. 

En collaboration avec des chercheurs experts en chimie en flux continu*, nous avons conçu une cellule à flux continu optimisée.

La cellule à microcirculation ReactIR pour la chimie en flux continu présente les avantages suivants :

• Dotée d'une sonde ATR avec longueur de trajet optimale pour obtenir une haute sensibilité de mesure tout en limitant les interférences et la saturation dues aux solvants.
• Optimisée pour le transfert d'énergie infrarouge, permettant l'utilisation d'un MCT thermoélectrique refroidi.  Ainsi, plus besoin d'azote liquide, le détecteur est toujours sous tension et stable.
• Géométrie interne développée et testée en conditions difficiles, pour assurer un flux continu lorsque la matière traverse le capteur.
• Conçue pour s'intégrer partout dans le flux en circulation, pour surveiller les produits intermédiaires ou la formation du produit final, en fonction de vos besoins.
• Équipée d'un capteur ATR en diamant ou en silicone, pour élargir le spectre de réponse en fonction du groupe fonctionnel concerné.

*ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing Carter,C., Lange, H., Ley,S., Baxendale, I.,Wittkamp, B., Goode,J., Gaunt, N., Org. Proc. R. & D., 2010, 14, 393–404

Qu'ils soient utilisés pour le traitement chimique ou la cristallisation, les cristallisoirs MSMPR (Mixed Suspension and Mixed Product Removal) et les réacteurs ouverts (CSTR - Cascade Stirrer Tank Reactors) sont des technologies de traitement continu qui peuvent remplacer les réacteurs à écoulement piston (PFR) ou tubulaires. En tirant parti des réacteurs discontinus existants EasyMax et OptiMax, ces réacteurs de laboratoire automatisés peuvent être convertis en systèmes CSTR à contrôle précis, avec la Technologie Analytique du Procédé (PAT) entièrement intégrée. Les systèmes CSTR à étapes multiples peuvent être complétés par des pompes, des vannes, de la pression ou du vide pour transférer les mélanges d'un récipient à l'autre. Un seul logiciel peut surveiller et contrôler jusqu'à 8 réacteurs consécutifs. Une surveillance précise du flux thermique peut être appliquée pour détecter le déclenchement de réaction, le point final, pour mesurer la vitesse de réaction, et pour établir le profil calorimétrique de la réaction à des fins d'analyse cinétique ou d'évaluation de sécurité.

Ci-dessous figure une sélection de publications sur la chimie en flux continu.

Kobayashi, Shū. « Flow “fine” synthesis: high yielding and selective organic synthesis by flow methods. » Chemistry–An Asian Journal (2015).
Publiée par le laboratoire de chimie organique de synthèse de l'Université de Tokyo, cette étude porte sur  le concept de synthèse à circulation optimisée (« flow fine synthesis »). Elle présente aussi les avantages des méthodes à flux continu par rapport aux méthodes par lots, ainsi que les difficultés posées par le flux continu.

Sans, Victor, and Leroy Cronin. « Towards dial-a-molecule by integrating continuous flow, analytics and self-optimisation. » Chemical Society Reviews 45.8 (2016): 2032-2043.
Cette étude porte sur l'utilisation et les avantages des plateformes à flux continu pour la chimie de synthèse dans les secteurs de l'industrie et de la recherche publique, en mettant en lumière les principales contributions en la matière.

Mallia, Carl J., and Ian R. Baxendale. « The use of gases in flow synthesis. » Organic Process Research & Development 20.2 (2015): 327-360.
Publiée par le Département de Chimie de l'Université de Durham, cette étude décrit les avantages de la chimie en flux continu en termes de sécurité et d'efficacité dans la recherche. Elle présente les différentes méthodes d'introduction de gaz dans les réacteurs à circulation ainsi que les différentes réactions gazeuses déjà présentes dans le flux.

Ley, Steven V., et al. « Organic synthesis: march of the machines. » Angewandte Chemie International Edition 54.11 (2015): 3449-3464.
Publiée par le Ley Research Group, intégré au Département de Chimie et l'Université de Cambridge, cette étude montre l'évolution des méthodes de synthèse organique et leur apport dans la résolution des défis qui se posent aux chimistes de laboratoire.

Baxendale, Ian R. « A short multistep flow synthesis of a potential spirocyclic fragrance component. » Chemical Engineering & Technology 38.10 (2015): 1713-1716.
Cette étude explique comment les chercheurs exploitent la chimie en flux continu pour résoudre leurs problèmes de synthèse, tout en simplifiant et en sécurisant les extrapolations.

Hafner, Andreas, and Steven V. Ley. « Generation of reactive ketenes under flow conditions through zincmediated dehalogenation. » Synlett 26.11 (2015): 1470-1474.
Cette étude explique la génération de monoalkylés et de phényl cétènes hautement réactifs par déshalogénation en flux continu.

Puglisi, Alessandra, et al. « Organocatalysis chemistry in flow. » Current Organocatalysis 2.2 (2015): 79- 101.
Récemment, l'organocatalyse s'est avérée une méthode efficace pour déclencher des réactions stéréosélectives en flux continu. Les procédés catalytiques stéréosélectifs en flux continu peuvent être utilisés pour fabriquer des principes actifs et des intermédiaires chiraux. Cette étude présente des exemples récents de procédés en flux continu utilisant des molécules organiques comme catalyseurs. Elle souligne l'intérêt d'associer des procédés stéréosélectifs avec une catalyse en phase solide dans les réacteurs catalytiques, et avec une catalyse photorédox.

Mueller, Simon TR, et al. « Safe handling of diazo reagents through inline analytics and flow chemistry. » Chimica Oggi-Chemistry Today 33 (2015): 5.
En utilisant la chimie en flux continu dans les procédés multi-étapes, il est possible d'obtenir des réactifs diazo dangereux mais utiles pour des applications à grande échelle. La génération, l'isolation et l'utilisation de composés diazo peuvent être effectuées en continu, évitant ainsi l'accumulation de grandes quantités de matières hautement énergétiques.

Hu, Te, Ian R. Baxendale, and Marcus Baumann. « Exploring flow procedures for diazonium formation. » Molecules 21.7 (2016): 918.
Cette étude explique comment utiliser la chimie en flux continu pour déterminer les conditions optimales de la formation des composés diazo, pour en produire en continu et en toute sécurité.

Atodiresei, Iuliana, Carlos Vila, and Magnus Rueping. « Asymmetric organocatalysis in continuous flow: Opportunities for impacting industrial catalysis. » ACS Catalysis 5.3 (2015): 1972-1985.
Cette étude présente les avantages des transformations organocatalytiques effectuées à l'aide de la chimie en flux continu et dont les réactions ont réussi. Elle compare les applications en lots et en flux continu.

Müller, Simon TR, et al. « Rapid generation and safe use of carbenes enabled by a novel flow protocol with in-line IR spectroscopy. » Chemistry–A European Journal 21.19 (2015): 7016-7020. 
Cette étude décrit le nouveau processus continu de formation et d'utilisation de carbènes substitués du donneur à l'accepteur. Le profil de sécurité du transfert de groupe diazo sur le phénylacétate de méthyle a été déterminé à l'aide d'études cinétiques en lots et en flux continu.

La Technologie Analytique du Procédé (PAT) est essentielle pour développer une chimie en flux continu fiable et pour bien comprendre l'ensemble du procédé.  Ce document explique l'utilité d'appliquer un traitement continu avec diverses technologies analytiques de procédé, et présente des études de cas sur le développement de procédés de chimie en flux.