Études de planification d'expériences (DoE)

Un plan d'expériences est une approche statistique d'optimisation des procédés et des réactions visant à modifier différents facteurs simultanément pour étudier les réactions en vue de déterminer les valeurs optimales.

Dans le développement chimique, le plan d'expériences est devenu une méthode de référence pour accélérer l'optimisation des réactions, car il permet d'évaluer un grand nombre de paramètres de réaction en quelques expériences seulement. Ces dernières années, le plan d'expériences a notamment permis de mettre en œuvre la qualité par la conception dans le secteur de la R&D et de la fabrication. Il est primordial pour la qualité par la conception pharmaceutique de comprendre les produits et les procédés afin de garantir la qualité des produits fabriqués. 

Dans les secteurs pharmaceutique, agrochimique et de la chimie fine, où tout va très vite, la pression croissante pour raccourcir les cycles de développement exige de s'orienter vers des méthodologies de recherche plus efficaces. Ce livre blanc examine comment l'intégration de l'expérimentation riche en données (DRE) et de la modélisation cinétique permet d'acquérir la compréhension approfondie des processus nécessaire pour respecter ces délais. En exploitant des données à haute densité, les chercheurs peuvent rationaliser les flux de travail, renforcer la sécurité des processus et garantir la durabilité tout au long du processus de mise à l'échelle.

Le déploiement des plans d'expériences dans le développement chimique permet d'évaluer simultanément plusieurs paramètres d'entrée, ou « facteurs », tels que la température, les matières premières ou la concentration, afin de déterminer les conditions dans lesquelles les attributs des produits, ou « réponses », comme le rendement, la sélectivité ou le niveau d'impureté, atteignent une valeur optimale. 

Comme les études de plans d'expériences ne nécessitent pas de multiplier les expériences, les plans d'expériences assurent :

• une meilleure compréhension des procédés sur une période réduite ;
• des cycles de développement plus courts dans le secteur de la fabrication.

Lors d'une étude de plan d'expériences, les facteurs d'intérêt sont soumis à des variations systématiques de leur valeur minimale à leur valeur maximale et toutes les combinaisons de facteurs possibles sont appliquées dans une même série d'expériences.

Dans un plan d'expériences à trois facteurs et deux niveaux (voir l'illustration ci-contre), les valeurs peuvent être représentées dans un cube, chaque sommet correspondant à chacune des huit conditions de test. Dans un plan factoriel complet, les conditions de test obtenues sont calculées en fonction des 23 = 8  conditions de test donnant huit résultats distincts.

Le tableau sur la droite présente un exemple schématique d'un plan d'expériences à plan factoriel complet donnant huit résultats de test distincts et une valeur optimale potentielle (valeurs encadrées en rouge).

Les données issues d'une étude de plan d'expériences servent à développer des fonctions mathématiques qui décrivent au mieux la relation entre les facteurs et les réponses mesurées. Ces équations peuvent être du premier ou du deuxième degré ou d'un degré supérieur en fonction de la modulation des réponses par rapport aux variations appliquées aux facteurs.

Modèle mathématique avec γ=réponse (par exemple, le rendement) et xn=facteurs d'entrée et βn=coefficients de fonction.

La réponse (y) peut être tracée par rapport à une ou deux variables d'entrée (x) pour obtenir la surface de réponse en deux ou trois dimensions. 

L'optimisation d'une réaction de synthèse a pour objectif de déterminer la valeur maximale d'une fonction (l'optimum), qui offre les meilleurs résultats souhaités. La méthodologie de la surface de réponse s'appuie sur les données générées par le plan d'expériences pour présenter visuellement la relation entre la réponse (rendement) et les trois facteurs (température, matière première et dosage du catalyseur), tel que présenté dans le graphique d'exemple. Cette méthodologie permet de modéliser avec une plus grande précision la courbure autour de l'optimum de réaction. Les chimistes de procédés sont en mesure d'améliorer leur compréhension d'un procédé et d'identifier la région dans laquelle les conditions du procédé atteignent un ou plusieurs objectifs, comme une augmentation du rendement ou une optimisation des coûts.

La méthodologie de la surface de réponse permet d'obtenir une grande quantité d'informations à partir d'un petit nombre d'expériences et d'optimiser la réaction et le procédé plus rapidement.

L'une des principales exigences lors de la conception d'un plan d'expérimentation consiste à garantir la fiabilité et la reproductibilité du système. Pour ce faire, il convient de limiter le risque d'erreurs de mesure et de contrôler avec précision tous les paramètres pour obtenir des conditions reproductibles. Dans la synthèse chimique, la configuration expérimentale doit veiller à ce que les mesures des paramètres et leur contrôle, tels que la température, l'agitation, l'échantillonnage et le dosage des substances, soient précis et reproductibles d'une expérience à une autre.

En outre, les facteurs du plan d'expériences choisis doivent représenter les paramètres qui influent le plus sur les résultats de l'expérience. La plage des paramètres de la valeur la plus faible à la plus élevée doit être réaliste et couvrir la plage la plus large possible, car il n'est pas admis de procéder à une extrapolation en dehors de l'espace de conception dans le cadre d'un plan d'expériences. 

Dans cette figure, le réacteur de synthèse chimique EasyMax suit la température de consigne avec précision, tandis que le ballon à fond rond, plus difficile à contrôler, affiche un écart de contrôle d'environ 27 °K entre son minimum et son maximum.

Les réacteurs de synthèse chimique automatisés offrent de meilleurs résultats, conduisant à des études de plans d'expérimentation plus précises.

Dans le cadre des études de plans d'expériences, les équipements de synthèse manuels, tels que les ballons à fond rond, peuvent avoir certaines limites :

• il est difficile de contrôler précisément les principaux paramètres, comme la température, l'agitation et le dosage, au cours de la réaction en respectant des contraintes strictes ;
• la répétabilité de l'expérience est compromise ;
• la consignation de toutes les variations des paramètres de réaction et des résultats d'analyse au cours de l'expérience est une tâche laborieuse et source d'erreurs ;
• l'échantillonnage manuel pour recueillir des données de réaction n'est pas reproductible et accapare le temps des opérateurs.

Image reproduite avec l'autorisation de Stéphane Caron et de Nicholas M. Thomson. « Pharmaceutical process chemistry: Evolution of a contemporary data-rich laboratory environment. » The Journal of Organic Chemistry 80.6 (2015): 2943-2958. Copyright 2015 American Chemical Society.

Les peptides sont des molécules complexes dont la synthèse requiert de nombreuses étapes et déclenche potentiellement de nombreuses réactions secondaires. Pour maîtriser les coûts de cette procédure de synthèse, chaque étape doit être optimisée et afficher un rendement d'au moins 98 %.

L'étude de plan d'expérimentation avait pour objectif d'optimiser le rendement du produit en soumettant les quatre paramètres du procédé – à savoir la température, l'ajout de solvant, l'eau et la concentration en peptides – à une variation systématique. 

L'étude souligne l'importance de la reproductibilité des variations et du contrôle des facteurs du plan d'expérimentation, tels que le chauffage, le refroidissement et l'ajout de réactif, ainsi que du contrôle des conditions expérimentales (par exemple, par une agitation constante de la masse réactionnelle). 

Les plans d'expériences sont utilisés dans un large éventail d'applications, y compris :

• synthèse chimique ;
• procédés de cristallisation  ;
• réactions de synthèse ;
• identification de polymorphes ;
• réactions de polymérisation ;
• réactions d'hydrogénation ;
• biocatalyse et catalyse enzymatique ;
• chimie en flux ;
• surveillance de procédés biologiques.

Les réacteurs de synthèse chimique offrent des avantages décisifs permettant de mesurer et de contrôler plusieurs groupes de paramètres de réaction dans le cadre d'un plan d'expérimentation avec un niveau élevé de fiabilité et de répétabilité.

Les études de plans d'expériences manuelles comptant plus de deux facteurs requièrent beaucoup d'efforts de la part des opérateurs, car ils doivent surveiller tous les paramètres simultanément, et ce tout au long de la réaction. Les réacteurs de synthèse chimique permettent de contrôler tous les paramètres avec précision, en même temps, pour obtenir des résultats de qualité qui sont enregistrés en vue d'être facilement utilisés lors de tout traitement ultérieur des données. De plus, la formulation de la réaction planifiée à l'aide du logiciel iControl garantit l'ajustement opportun des facteurs individuels conformément au protocole du plan d'expérimentation et peut être réutilisée facilement lors de prochaines expériences.

Grâce aux réacteurs de synthèse chimique EasyMax, adaptés à une large gamme d'applications et compatibles avec les études de plans d'expérimentation, tous les scientifiques peuvent automatiser leurs expériences pour découvrir rapidement de nouvelles voies de synthèse. 

Les réacteurs de synthèse chimique EasyMax permettent aux scientifiques de tester simultanément plusieurs paramètres de procédé, faisant de lui l'outil idéal pour les études de plans d'expériences. Il propose un ensemble d'applications et de fonctionnalités unique :

• mesure de la température de -40 °C à 180 °C ;
• dosage de liquide très précis à des débits compris entre 1 et 50 mL/min ;
• échantillonnage automatisé en cours de réaction à partir de suspensions et de réactions multiphasiques grâce à EasySampler ;
• agitation efficace de tous les types de réactions pour réaliser des études de mélanges ;
• forme de réacteur couvrant une plage de volume de 0,5 mL à 1 000 mL ;
• intégration de sondes PAT, y compris ReactIR, ReactRaman, ParticleTrack et ParticleView, pour effectuer des études de plans d'expérimentation riches en informations.

L'innovation peut s'avérer difficile lorsque les équipements limitent les possibilités d'expériences. La chimie de synthèse est de plus en plus complexe. Ce livre blanc explique comment les chimistes ont recours à des techniques innovantes :

• Planification de réaction et exécution automatisées
• Acquisition intégrale de données pour chaque expérience
• Outils de synthèse qui résolvent des problèmes expérimentaux courants

Pour découvrir comment des outils de synthèse intelligents associés à la numérisation du laboratoire peuvent transformer le développement en chimie, téléchargez le livre blanc Le laboratoire de synthèse moderne : un nouveau lieu de travail pour les chimistes. 

• Lucks, Sandra et Heiko Brunner. « In Situ Generated Palladium on Aluminum Phosphate as Catalytic System for the Preparation of β, β-Diarylated Olefins by Matsuda–Heck Reaction. » Organic Process Research & Development 21.11 (2017): 1835-1842.
• Monnaie, Didier, Lonza Peptide, Braine, « Fast and Effective Chemical Synthesis and Optimization Supported by Design of Experiments (DoE) », Web-séminairer METTLER TOLEDO, 2017.
  
• Van der Eycken Francis, METTLER TOLEDO, « Innovative Techniques to Synthesize Breakthrough Molecules », livre blanc (2015).
  
• Georgakis, C. (2013). « Design of Dynamic Experiments: A Data-Driven Methodology for the Optimization of Time-Varying Processes. » Industrial & Engineering Chemistry Research 52: 12369-12382.
  
• P. M. Murray et al., « The application of design of experiments (DoE) reaction optimization and solvent selection in the development of new synthetic chemistry », Org. Biomol. Chem., 2016, 14 Pages, 2373-2384.
  
• Design of Experiments (DoE) and Process Optimization. A Review of Recent Publications. Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (11), pp 1605–1633.