Cinétique des réactions chimiques

Dans les secteurs pharmaceutique, agrochimique et de la chimie fine, où tout va très vite, la pression croissante pour raccourcir les cycles de développement exige de s'orienter vers des méthodologies de recherche plus efficaces. Ce livre blanc examine comment l'intégration de l'expérimentation riche en données (DRE) et de la modélisation cinétique permet d'acquérir la compréhension approfondie des processus nécessaire pour respecter ces délais. En exploitant des données à haute densité, les chercheurs peuvent rationaliser les flux de travail, renforcer la sécurité des processus et garantir la durabilité tout au long du processus de mise à l'échelle.

La cinétique des réactions permet de mesurer les vitesses de réaction, d'identifier les facteurs qui influencent la vitesse d'une réaction chimique et de mieux comprendre les mécanismes réactionnels. La compréhension de la cinétique d'une réaction est essentielle pour pouvoir la contrôler et obtenir le résultat souhaité. En testant et en identifiant l'influence des variables sur la vitesse d'une réaction, on optimise les produits et on réduit les sous-produits.

L'étude de la cinétique des réactions permet de déterminer à la fois les ordres individuels des étapes élémentaires d'une réaction et l'ordre global de la réaction. Il est important de connaître l'ordre d'une réaction, car il définit la relation entre la concentration des réactifs et la vitesse de réaction. Par exemple, si une réaction est globalement de second ordre, cela signifie que la vitesse de réaction augmente proportionnellement au carré de la concentration des réactifs. L'ordre de chaque réactif est déterminé et reflète dans quelle mesure la concentration d'un réactif donné accélère ou ralentit une réaction. 

La spectroscopie moléculaire in situ fournit des informations sur la vitesse cinétique

En mesurant les variations de concentration des espèces réactives en fonction du temps dans les conditions réelles de la réaction, les techniques de spectroscopie in situ telles que ReactIR et ReactRaman fournissent des informations essentielles pour les études de cinétique chimique. Généralement, la cinétique des réactions chimiques est calculée à partir d'études de vitesse initiale. Un réactif est maintenu à une concentration artificiellement élevée afin que celle-ci reste effectivement constante, et les vitesses cinétiques sont calculées à partir de la variation de concentration d'un autre réactif. En raison des contraintes liées à l'analyse hors ligne, la plupart des variations de concentration ne sont jamais enregistrées au-delà des premières minutes ; l'expérience doit donc être répétée plusieurs fois avec des concentrations variables.

En revanche, ReactIR et ReactRaman fournissent des données en continu tout au long d'une réaction, ce qui permet de calculer les lois de vitesse avec moins d'expériences, grâce à la nature exhaustive des données.

Prélèvement in situ d'échantillons de réaction pour faciliter l'analyse par des méthodes hors ligne

Lorsque les synthèses nécessitent une analyse hors ligne par HPLC, RMN ou MS, EasySampler fournit des échantillons de réaction sans perturber le mélange réactionnel. Le système prélève automatiquement un échantillon de réaction à des intervalles prédéfinis, le neutralise et le dilue afin de le préparer pour l'analyse. En plus de fournir les informations cinétiques nécessaires, EasySampler fournit des échantillons destinés à l'analyse quantitative hors ligne par chromatographie, qui peuvent être utilisés pour étalonner les mesures spectroscopiques à l'aide de méthodes univariées ou multivariées. Ces ensembles d'étalonnage permettent à ReactIR et ReactRaman de fournir des mesures quantitatives directes en temps réel sur les mélanges réactionnels.

L'intérêt des mesures in situ pour l'obtention d'informations cinétiques :

• Mesurer les données de concentration en fonction du temps pour les réactifs et les produits tout au long de la réaction afin de ne manquer aucune information
• Permettre des expériences riches en données pour des techniques cinétiques avancées telles que la RPKA
• Réduire le nombre d'expériences nécessaires pour déterminer les constantes de vitesse, les lois de vitesse et d'autres informations cinétiques importantes
• Tester rapidement les effets des variables de réaction sur le résultat de la réaction
• Obtenir des informations complètes pour corroborer les mécanismes de réaction postulés 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Formation de fluorure d'acyle accélérée par les halogénures à l'aide de fluorure de sulfuryle. Organic Letters, 22(16), 6682–6686.

Les auteurs décrivent une nouvelle méthode pour les réactions de substitution médiées par le SO₂F₂ à partir d'acides carboxyliques. Ils ont déterminé que l'activation de l'acide médiée par le SO₂F₂ forme un intermédiaire anhydride transitoire qui se transforme en fluorure d'acyle analogue. Ils indiquent également que le chlorure ou le bromure de tétrabutylammonium accélère la formation du fluorure d'acyle.

Les mesures ReactIR ont permis de mieux comprendre le mécanisme de la réaction, médiée par le fluorure de sulfuryle, de l'acide 3-phénylpropionique en le fluorure d'acyle correspondant, en détectant l'intermédiaire anhydride transitoire et en suivant une bande à 1846 cm^-1 associée à la formation du produit fluorure d'acyle. De plus, les mesures ReactIR ont montré que la vitesse de conversion en fluorure d'acyle était améliorée en présence des halogénures de tétrabutylammonium. En suivant la formation et la conversion de l'intermédiaire anhydride via le pic C=O à 1820 cm^-1, les auteurs ont montré que les halogénures de tétrabutylammonium accélèrent la conversion de l'anhydride en fluorure d'acyle. De plus, en utilisant les données IR avec une modélisation cinétique via COPASI (Complex Pathway Simulator), ils ont trouvé un soutien solide à leur mécanisme proposé pour le processus d'accélération par les halogénures.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Analyse HPLC en ligne des aminationes de Buchwald-Hartwig au sein d'un environnement inerte. Chemrxiv.org.

La capacité d'analyse HPLC en ligne des mélanges réactionnels est très utile dans les situations où les mesures spectroscopiques in situ sont moins réalisables en raison du chevauchement des pics spectraux ou de la faible concentration des espèces clés. Les auteurs rapportent le développement d'un système de surveillance des réactions qui prélève un échantillon à intervalles réguliers à partir d'un mélange réactionnel contenu dans une boîte à gants, dilue l'échantillon, le transmet à un HPLC situé à l'extérieur de la boîte à gants pour analyse, puis prépare l'ensemble du système pour le prochain échantillon de réaction. Un microprocesseur gère et automatise les étapes de ce système. Ils ont utilisé ce nouveau système pour suivre la cinétique de réaction d'une série d'aminations de Buchwald-Hartwig. Les différentes réactions d'amination ont présenté des profils intéressants et quelque peu inattendus. Par exemple, les synthèses utilisant des halogénures d'aryle, de l'iodobenzène et du bromobenzène ont présenté des profils distincts qui ne suivaient pas la cinétique classique.

Un composant clé de ce système automatisé est la sonde EasySampler, utilisée pour prélever un échantillon de réaction dilué et l'acheminer vers une pompe à seringue, qui à son tour envoie l'échantillon vers une boucle d'injection sur une nanovalve. Sous contrôle informatique, la boucle d'injection est alignée entre la pompe HPLC et la colonne pour l'injection et l'analyse de l'échantillon. Le système rince automatiquement les conduites et remplit la sonde EasySampler de diluant en vue du prélèvement de l'échantillon suivant.

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). Études cinétiques in situ de la cyclopropanation asymétrique catalysée par le Rh(II) avec de faibles charges de catalyseur. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170.

Les auteurs soulignent l’importance des tétracarboxylates de dirhodium en tant que catalyseurs pour les réactions avec des composés diazoïques, dans lesquelles l’azote est éliminé et des intermédiaires carbènes métalliques transitoires se forment. Ces catalyseurs se sont révélés utiles pour un certain nombre de synthèses, notamment les cyclopropanations énantiosélectives. En raison du coût du rhodium et d’autres facteurs, ils ont souhaité étudier les cyclopropanations en utilisant ces catalyseurs au rhodium à de très faibles charges. Plus précisément, ils ont étudié la cinétique de la cyclopropanation à l’aide d’une série de catalyseurs chiraux au dirhodium récemment disponibles afin de déterminer leurs performances relatives à de faibles charges de catalyseur.

Les mesures FTIR in situ utilisant la technologie ReactIR se sont avérées un moyen idéal pour étudier ces réactions en suivant la vitesse de disparition du pic IR de l'azide à 2103 cm-1. La cinétique des cyclopropanations a été mesurée pour plusieurs catalyseurs différents, mais les chercheurs ont décidé d'étudier plus en détail l'un des catalyseurs présentant des vitesses plus lentes, car il affichait le plus haut niveau d'énantiosélectivité. Ils ont constaté que la réduction de la charge catalytique de 0,0025 % mol à 0,001 % mol entraînait une diminution de l'énantiosélectivité. Afin d'obtenir une énantiosélectivité élevée à des charges catalytiques plus faibles, une série d'expériences a été menée avec divers solvants et conditions de réaction. Ils ont constaté que le carbonate de diméthyle s'avérait être un solvant de choix pour obtenir à la fois des charges plus faibles et une énantiosélectivité élevée. Les chercheurs ont appliqué ces nouvelles connaissances à la synthèse d'un intermédiaire important dans la synthèse d'un médicament contre l'hépatite C, ce qui a permis de réduire de 200 fois la charge en catalyseur tout en obtenant une énantiosélectivité encore plus élevée.

Obtenez des informations détaillées sur la cinétique, les mécanismes et les voies de réaction. Favorisez une mise à l'échelle sûre et optimisée des processus chimiques. Les techniques de spectroscopie in situ ReactIR et ReactRaman permettent de surveiller en temps réel les réactions chimiques, tant pour les synthèses discontinues que pour celles en flux continu.

• Élaborez des profils de tendance en temps réel pour les espèces réactionnelles clés : réactifs, intermédiaires, produits et sous-produits
• Obtenez des informations riches en données pour l'analyse cinétique traditionnelle ou les méthodes d'analyse cinétique de la progression de la réaction (RPKA)
• Surveillez les réactions pour lesquelles le prélèvement d'un échantillon en vue d'une analyse hors ligne est difficile, impossible ou indésirable (basse température, température/pression élevée, réactifs visqueux ou toxiques, réactions hautement énergétiques, sensibilité à l'air/à l'humidité, intermédiaires transitoires)
• Étudiez les étapes clés d'une réaction ou d'un processus, telles que le démarrage de la réaction, la période d'induction, l'accumulation, la conversion et le point final. Détectez les blocages ou les perturbations de la réaction. Déterminez rapidement l'effet des variables sur les réactions.
• Améliorez la compréhension des processus de cristallisation en solution grâce à ReactRaman pour surveiller la forme cristallographique et le polymorphisme, et à ReactIR pour étudier les effets des solvants et la sursaturation.

EasySampler est une technologie automatisée et sans surveillance qui fournit des échantillons représentatifs et reproductibles. Cette technologie à sonde est dotée d'une micro-poche qui prélève des échantillons à tout moment, procède à une extinction in situ et effectue une dilution afin d'obtenir des échantillons prêts à être analysés hors ligne. 

EasySampler facilite la compréhension des réactions en fournissant des échantillons à la demande. L'échantillonnage est effectué dans les conditions de réaction, ce qui le rend véritablement représentatif. Une fois collectés et horodatés, les échantillons peuvent être analysés à l'aide de méthodes analytiques hors ligne, et les résultats réintégrés dans le flux de données. Une valeur ajoutée réside dans l'amélioration de la qualité des données grâce à une collecte automatique et transparente. La précision et l'exactitude accrues de l'échantillonnage automatisé offrent une qualité supérieure par rapport à l'échantillonnage manuel.  

Une connaissance approfondie de la cinétique des réactions chimiques et des mécanismes des étapes réactionnelles permet d'accélérer le développement et l'optimisation des procédés. Reaction Lab est un outil de modélisation qui fournit des informations détaillées sur la cinétique des étapes réactionnelles d'un procédé. Il facilite l'optimisation de ces réactions en modélisant simultanément les effets d'un ensemble de variables, ce qui permet de déterminer les meilleures conditions de fonctionnement pour la réaction. Reaction Lab facilite la compréhension des mécanismes de réaction et permet de concevoir des procédés plus efficacement sur la base de ces informations. La modélisation cinétique permet également de mieux comprendre la robustesse potentielle d'une réaction. Il est possible d'observer la réponse de la réaction à la variation de paramètres et de conditions spécifiques, et de générer des surfaces de réponse qui fournissent des informations sur les compromis entre rendement et impuretés.

Pour tirer le meilleur parti de la modélisation cinétique, il est important d'utiliser des données expérimentales issues de méthodes analytiques. Reaction Lab prend en charge les données provenant de méthodes hors ligne et en ligne. Les données expérimentales permettent de calculer des constantes de vitesse et des énergies d'activation précises à intégrer dans les modèles. Pour les réactions très rapides, ou celles qui présentent parfois des périodes de changement rapide de composition, le nombre de points de données requis dépasse ce que les méthodes hors ligne peuvent fournir. L'analyse spectroscopique in situ en temps réel par ReactIR ou ReactRaman est idéale pour ces situations, ainsi que pour les réactions comportant des analytes instables ou lorsque l'accès à un échantillon est difficile ou dangereux. Dans tous les cas, l'obtention de données expérimentales précises pour la cinétique nécessite un excellent contrôle de la température des réactions, tel que fourni par les réacteurs chimiques automatisés.

La combinaison de la PAT in situ et de la modélisation cinétique de Reaction Lab favorise le développement de procédés robustes et évolutifs en garantissant que chaque étape de la réaction est bien comprise et optimisée de manière approfondie.