Cinética de Reação Química

No cenário atual acelerado dos setores farmacêutico, agroquímico e de químicos finos, a crescente pressão para encurtar os ciclos de desenvolvimento exige uma mudança para metodologias de pesquisa mais eficientes. Este white paper examina como a integração de experimentação rica em dados (DRE) e modelagem cinética fornece a compreensão profunda do processo necessária para cumprir esses prazos. Ao aproveitar dados de alta densidade, os pesquisadores podem simplificar fluxos de trabalho, aprimorar a segurança do processo e garantir a sustentabilidade ao longo de todo o processo de ampliação de escala.

A cinética de reação fornece uma medição das velocidades de reação, dos fatores que afetam a rapidez de uma reação química e uma visão sobre os mecanismos de reação. Compreender a cinética de uma reação é fundamental para poder controlá-la e direcioná-la para o resultado desejado. Ao testar e identificar como as variáveis afetam a velocidade de uma reação, os produtos são otimizados e os subprodutos são reduzidos.

Da investigação da cinética de reação, são determinados tanto os ordens individuais das etapas elementares de uma reação quanto a ordem global da reação. Conhecer a ordem de uma reação é importante porque define a relação entre a concentração dos reagentes e a velocidade da reação. Por exemplo, se uma reação é de segunda ordem no total, isso significa que a velocidade da reação aumenta com o quadrado da concentração dos reagentes. A ordem dos reagentes individuais é determinada e reflete o quanto a concentração de um reagente específico acelera ou desacelera uma reação. 

Espectroscopia Molecular in situ Gera Informações sobre Taxas Cinéticas

Ao medir as mudanças na concentração das espécies reacionais em função do tempo nas condições reais da reação, a espectroscopia in situ como ReactIR e ReactRaman fornecem informações essenciais para estudos de cinética química. Normalmente, a cinética de reações químicas é calculada a partir de estudos de taxa inicial. Um reagente é mantido em uma concentração artificialmente alta para que a concentração seja efetivamente constante, e as taxas cinéticas são calculadas a partir da variação na concentração de outro reagente. Devido às dificuldades associadas à análise offline, a maioria das mudanças de concentração nunca é capturada além dos primeiros minutos, portanto o experimento precisa ser repetido várias vezes sob diferentes concentrações.

Em contraste, ReactIR e ReactRaman fornecem dados contínuos ao longo da reação, permitindo o cálculo de leis de velocidade com menos experimentos, em razão da natureza abrangente dos dados.

Amostragem de Reação in situ para Apoiar a Análise por Métodos Analíticos Offline

Quando as sínteses exigem análise offline por HPLC, NMR ou MS, EasySampler fornece amostras da reação sem perturbar a mistura reacional. O sistema extrai uma amostra da reação automaticamente em intervalos de tempo predefinidos, extingue a reação e a dilui para preparar para a análise. Além de fornecer as informações cinéticas necessárias, o EasySampler fornece amostras para análise quantitativa offline por cromatografia, que podem ser usadas para calibrar as medições espectroscópicas por meio de métodos univariados ou multivariados. Esses conjuntos de calibração permitem que ReactIR e ReactRaman forneçam medição quantitativa direta em tempo real em misturas reacionais.

O valor das medições in situ para obter informações cinéticas:

• Medir dados de concentração vs. tempo de reagentes e produtos ao longo de toda a reação, para que nenhuma informação seja perdida
• Permitir experimentos ricos em dados para técnicas cinéticas avançadas, como RPKA
• Reduzir o número de experimentos necessários para determinar constantes de velocidade, leis de velocidade e outras informações cinéticas importantes
• Testar rapidamente os efeitos de variáveis da reação no resultado da reação
• Obter informações completas para corroborar mecanismos de reação postulados 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Formação de fluoreto de acila acelerada por haleto usando fluorureto de sulfurila. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

Os autores relatam um novo método para reações de substituição mediadas por SO₂F₂ a partir de ácidos carboxílicos. Eles determinaram que a ativação do ácido mediada por SO₂F₂ forma um intermediário de anidrido transitório que se transforma no fluoreto de acila análogo. Também relatam que cloreto ou brometo de tetrabutilamônio aceleram a formação de fluoreto de acila.

As medições de ReactIR forneceram uma visão do mecanismo da reação mediada por fluorureto de sulfurila do ácido 3-fenilpropiônico ao fluoreto de acila correspondente, detectando o intermediário de anidrido transitório e monitorando uma banda em 1846 cm^-1 associada à formação do produto fluoreto de acila. Além disso, as medições de ReactIR mostraram que a taxa de conversão ao fluoreto de acila foi aumentada na presença dos haletos de tetrabutilamônio. Ao monitorar a formação e a conversão do intermediário de anidrido por meio do pico de C=O em 1820 cm^-1, os autores mostraram que os haletos de tetrabutilamônio aceleram a conversão do anidrido em fluoreto de acila. Além disso, usando os dados de IR com modelagem cinética via COPASI (Complex Pathway Simulator), eles encontraram forte suporte para o mecanismo proposto para o processo de aceleração por haleto.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Análise online por HPLC de aminações de Buchwald-Hartwig a partir de um ambiente inerte. Chemrxiv.org. 

A capacidade de análise online por HPLC de misturas reacionais é muito útil em situações em que medições espectroscópicas in situ são menos viáveis devido à sobreposição de picos espectrais ou à baixa concentração de espécies-chave. Os autores relatam o desenvolvimento de um sistema de monitoramento de reação que retira uma amostra em tempo determinado de uma mistura reacional contida em uma glove box, dilui a amostra, a envia para um HPLC localizado fora da glove box para análise e, em seguida, prepara todo o sistema para a próxima amostra de reação. Um microprocessador gerencia e automatiza as etapas desse sistema. Eles empregaram esse novo sistema para acompanhar a cinética de reação de uma série de aminações de Buchwald-Hartwig. As várias reações de aminação exibiram perfis interessantes e um tanto inesperados. Por exemplo, sínteses usando os haletos arílicos iodobenzeno e bromobenzeno exibiram perfis distintos que não demonstraram cinética clássica.

Um componente-chave nesse sistema automatizado é a sonda EasySampler usada para retirar uma amostra reacional diluída e entregá-la a uma bomba de seringa, que por sua vez envia a amostra para um loop de injeção em uma nanoválvula. Sob controle do computador, o loop de injeção é alinhado entre a bomba de HPLC e a coluna para a injeção e análise da amostra. O sistema lava automaticamente as linhas e preenche a sonda EasySampler com diluente em preparação para retirar a próxima amostra. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). Estudos cinéticos in situ da ciclopropanação assimétrica catalisada por Rh(II) com baixas cargas de catalisador. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

Os autores ressaltam a importância dos tetracarboxilatos de diródio como catalisadores para reações com compostos diazo, nas quais o nitrogênio é eliminado e intermediários transitórios de carbeno metálico são formados. Esses catalisadores mostraram-se úteis para diversas sínteses, incluindo ciclopropanações enantiosseletivas. Devido ao custo do ródio e a outros fatores, eles se interessaram em investigar ciclopropanações usando esses catalisadores de ródio em cargas muito baixas. Especificamente, investigaram a cinética de ciclopropanação usando uma série de catalisadores quirais de diródio recentemente disponíveis, a fim de determinar seu desempenho relativo em baixas cargas de catalisador.

Medições de FTIR in situ usando a tecnologia ReactIR mostraram-se um meio ideal para investigar essas reações, acompanhando a taxa de desaparecimento do pico de IR do azida em 2103 cm-1. A cinética das ciclopropanações para vários catalisadores diferentes foi medida, mas os pesquisadores decidiram explorar mais um dos catalisadores de reação mais lenta, pois ele demonstrou o mais alto nível de enantiosseletividade. Eles constataram que reduzir a carga de catalisador de 0,0025 mol% para 0,001 mol% fez com que a enantiosseletividade diminuísse. Para alcançar alta enantiosseletividade nas cargas menores de catalisador, foi realizada uma série de experimentos com uma variedade de solventes e condições de reação. Eles constataram que o carbonato de dimetila se mostrou um solvente superior para alcançar cargas menores e alta enantiosseletividade. Os pesquisadores aplicaram essa nova informação à síntese de um intermediário importante na síntese de um medicamento para hepatite C, resultando em uma redução de 200 vezes na carga de catalisador, com enantiosseletividade ainda maior.

Obtenha informações detalhadas sobre cinética, mecanismos e caminhos reacionais. Apoie o scale-up seguro e otimizado da química. As espectroscopias in situ ReactIR e ReactRaman fornecem monitoramento em tempo real de reações químicas para sínteses em batelada e em fluxo contínuo. 

• Desenvolva perfis de tendência em tempo real para espécies-chave da reação: reagentes, intermediários, produtos e subprodutos
• Obtenha informações ricas em dados para análise cinética tradicional ou métodos de Análise Cinética do Progresso da Reação (RPKA)
• Monitore reações em que remover uma amostra para análise offline é difícil, impossível ou indesejável (baixa temperatura, temperatura/pressão elevadas, reagentes viscosos, tóxicos, reações altamente energéticas, sensíveis ao ar/umidade, intermediários transitórios)
• Investigue etapas-chave de uma reação ou processo, como início da reação, período de indução, acumulação, conversão e ponto final. Detecte interrupções ou desvios da reação. Determine rapidamente o efeito de variáveis sobre as reações.
• Aprimore a compreensão dos processos de cristalização em solução com ReactRaman para monitorar a forma cristalográfica e o polimorfismo, e ReactIR para investigar efeitos de solvente e supersaturação. 

EasySampler é uma tecnologia automatizada e autônoma que fornece amostras representativas e reprodutíveis. A tecnologia baseada em sonda possui um microcompartimento, que coleta amostras em qualquer momento, interrompe in situ e dilui para obter amostras prontas para análise offline. 

EasySampler apoia a compreensão da reação ao fornecer amostras sob demanda. A amostragem é realizada sob as condições da reação, tornando-a verdadeiramente representativa. As amostras, uma vez coletadas e com carimbo de data e hora, podem ser analisadas por métodos analíticos offline e o resultado integrado de volta ao fluxo de dados. Um valor adicional está na maior qualidade dos dados por meio da coleta automática e contínua de dados. A maior exatidão e precisão da amostragem automatizada proporciona qualidade superior em comparação com a amostragem manual. 

O conhecimento aprofundado da cinética de reações químicas e dos mecanismos das etapas da reação  acelera o desenvolvimento e a otimização de processos. Reaction Lab é uma ferramenta de modelagem que fornece conhecimento aprofundado sobre a cinética das etapas de reação em um processo. Ela auxilia na otimização dessas reações ao modelar simultaneamente os efeitos de uma série de variáveis, revelando assim o melhor conjunto de condições operacionais para a reação. Reaction Lab facilita a compreensão dos mecanismos de reação e permite que os processos sejam projetados de forma mais eficaz com base nesse insight. A modelagem cinética também permite uma maior compreensão da robustez potencial de uma reação. A resposta da reação ao efeito de parâmetros e condições específicos variáveis pode ser observada, e superfícies de resposta geradas, oferecendo insights sobre os trade-offs entre rendimento e impurezas.

Para obter o máximo valor da modelagem cinética, é importante usar dados experimentais de métodos analíticos. Reaction Lab aceita dados de métodos offline e online. Os dados experimentais permitem o cálculo de constantes de velocidade e energias de ativação precisas para uso em modelos. Para reações muito rápidas, ou para reações que em certos momentos apresentam períodos de mudança rápida na composição, são necessários mais pontos de dados do que os métodos offline podem fornecer. A análise espectroscópica em tempo real e in situ por ReactIR ou ReactRaman é ideal para essas situações, bem como para reações que apresentam analitos instáveis ou em que o acesso a uma amostra é difícil ou perigoso. Em todos os casos, dados experimentais precisos para cinética exigem excelente controle de temperatura das reações, conforme fornecido por reatores químicos automatizados. 

A combinação de PAT in situ e da modelagem cinética do Reaction Lab apoia o desenvolvimento de processos robustos e escaláveis, garantindo que as etapas individuais da reação sejam bem compreendidas e amplamente otimizadas.