Wat is chiraliteit in chemische synthese?

Moll, M., Wängler, B., Wängler, C., & Röder, T. (2025). Kinetisch onderzoek van de asymmetrische hydrogenering van benzylfenylephron in continue stroom. CHIMIA International Journal for Chemistry, 79(6), 441–448. https://doi.org/10.2533/chimia.2025.441

"Deze studie presenteert het ontwerp en de ontwikkeling van een volledig geautomatiseerd, mL-schaal continu stroomproces voor de asymmetrische hydrogenering van benzylfenylphrone naar (R)-benzylfenylefrine (BPE). Het proces gebruikt een rhodium-gebaseerde homogene katalysator onder hoge druk (tot 65 bar), waarbij conversies van >96%, opbrengsten tot 95% en een hoog enantiomeeroverschot (EE) tot 91% worden bereikt, met verblijfstijden van minder dan vijf minuten en een molair substraat tot katalysator verhouding (S/C) van 750. Kinetisch onderzoek werd uitgevoerd in een continue stroom microreactor, wat resulteerde in de ontwikkeling van een kinetisch model dat nauw overeenkomt met experimentele gegevens... Om de temperatuurafhankelijke snelheidsconstante k(T) te bepalen, waren de activatie-energie Ea en daarmee de invloed van temperatuur op de reactiesnelheid vereist. Er werden experimenten uitgevoerd bij 40, 60 en 80 °C. De gemeten concentratieprofielen werden samen met de eerder verkregen kinetica overgedragen aan DynoChem®."

Cai, I., Malig, T. C., Kurita, K. L., Derasp, J. S., Sirois, L. E., & Hein, J. E. (2024). Onderzoek naar de oorsprong van epimerisatie-attenuatie tijdens pd-gekatalyseerde kruiskoppelingsreacties. ACS Catalysis, 14(16), 12331–12341. https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03401

“… we onderzoeken de rol van een Pd-katalysator bij het onderdrukken van base-gemedieerde epimerisatie van een sultam-stereocentrum tijdens een C–N kruiskoppelingsreactie om toegang te krijgen tot de RORγ-remmer GDC-0022. Online high-performance vloeistofchromatografie-massaspectrometrie (HPLC-MS) werd ingezet om reactietijdprofielen te verkrijgen en epimerisatiegedrag te bepalen, ontbindingspaden te identificeren en Pd-bevattende soorten te monitoren. Ons vermogen om organopalladiumcomplexen in realtime te monitoren met HPLC-MS leverde sterk bewijs dat de mate van epimerisatie correleert met de Pd-speciatie in oplossing... beperkte oplosbaarheid... bracht logistieke uitdagingen met betrekking tot nauwkeurige bemonstering en HPLC-analyse. Hiervoor hebben we ervoor gekozen een geautomatiseerd monsterplatform in te zetten dat gebruikmaakt van de Mettler-Toledo EasySampler met een EasyFrut-opzet. Deze bemonsteringsopstelling maakte het mogelijk om de supernatant van de C–N-koppelingsreactie selectief te bemonsteren. We wilden deze toolkit verder uitbreiden door HPLC-MS te gebruiken om Pd-soorten te volgen en zo de rol van Pd-complexen bij elke waargenomen epimerisatieverzwakking te bepalen."

Hosseinalipour, M. S., Deck, L., & Mazzotti, M. (2024). Over het herstel van opgeloste stoffen en productiviteit in chirale resolutie door vaste-stof deracemisatie door temperatuurcycling. Kristalgroei & Ontwerp, 24(9), 3925–3932. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00233

“… we demonstreerden experimenteel het effect van temperatuur op de deracemisatie van N-(2-methylbenzylideen)-fenylglycineamide (NMPA). Het uitvoeren van temperatuurcyclus bij hoge temperaturen bleek gunstig te zijn voor de productiviteit van het proces... Het gebruik van hoge temperaturen brengt echter het nadeel met zich mee dat het oplosbaar stof minder teruggewonnen wordt door het hogere oplosbaarheidsniveau. Om deze reden werden twee procesvarianten experimenteel onderzocht om de terugwinning van de opgeloste stof te vergroten: ten eerste temperatuurcyclus gevolgd door een lineaire koelramp (TC + C), en ten tweede de integratie van temperatuurcycli in koelkristallisatie, CTC genoemd... we toonden aan dat snellere deracemisatie wordt bereikt in het eerste proces (TC + C), wat ook eenvoudiger te ontwerpen en te implementeren is dan het laatste. De keuze van een geschikte koelsnelheid is echter essentieel om nucleatie van de ongewenste kristallen te voorkomen. Daarentegen verminderen bij een CTC-proces verschillende factoren de snelheid van deracemisatie, waardoor het proces minder productief wordt en het ontwerp veel uitdagender... Alle experimenten werden uitgevoerd in 10 mL cilindrische glazen kristallisatoren (2 cm diameter en 10 cm hoogte) in een EasyMax 102-apparaat (Mettler Toledo). Het apparaat bestaat uit twee thermische blokken, elk bestaande uit vier 10 mL kristallisatoren."

Bosits, M. H., Orosz, Á., Szalay, Z., Pataki, H., Szilágyi, B., & Demeter, Á. (2023). Populatiebalansmodellering van diastereomere zoutresolutie. Kristalgroei en Ontwerp, 23(4), 2406–2416. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c01376

"Er werd een resolutiemethode ontwikkeld voor racemisch pregabaline met L-tartarinezuur om zuivere (S)-pregabaline L-tartraat monohydraatkristallen te verkrijgen... Een reeks ontworpen resolutie-experimenten werd uitgevoerd bij verschillende koelsnelheden en temperatuureindpunten om de kristallisatiekinetiek te schatten met behulp van populatiebalansmodellering. Inline ATR-FTIR-metingen van deze experimenten werden gebruikt om concentraties in de kristallisatiefase te berekenen en om vaste-vloeistofevenwichtsgegevens te verzamelen met de oplosbaarheidstracemethode na productmonsters... Er werd een populatiebalansmodel met secundaire nucleatie-, groei- en agglomeratiemechanismen geïdentificeerd, en de gesimuleerde supersaturatieprofielen en productgrootteverdelingen reproduceerden de gemeten gegevens goed... De concentratie pregabalinetartraat werd gemeten met Mettler Toledo ReactIR 15, een realtime analytisch hulpmiddel gebaseerd op Fouriertransform infrarood (FTIR) spectroscopie met een verzwakte totale reflectantie (ATR) probe... Inline FBRM-metingen werden toegepast om het proces te monitoren."

Kukor, A. J., Depner, N., Cai, I., Tucker, J. L., Culhane, J. C., & Hein, J. E. (2022). Enantioselectieve synthese van (−)-tetrabenazine via continue kristallisatie-geïnduceerde diastereomertransformatie. Chemische Wetenschap, 13(36), 10765–10772. https://doi.org/10.1039/d2sc01825j

"Er wordt een multi-well continue CIDT-benadering met inline racemisatie van de oplossingsfase gepresenteerd. Met behulp van twee intern gebouwde PAT's en een flowreactor konden we met succes een enantiopure zout van TBZ kristalliseren... Inline racemisatie gecombineerd met zorgvuldige controle van de kristallisatiecondities maakte het mogelijk om multigramhoeveelheden enantiopure materiaal te oogsten met onze opstelling. Cruciaal was dat deze controle mogelijk werd gemaakt door het gebruik van PAT's om de samenstelling van zowel de vaste als de oplossingsfase te observeren en te kwantificeren... Hoewel het bemonsteren van kristallisaties lastig kan zijn vanwege de aanwezigheid van vaste stoffen en zorgen over oververzadiging, heeft ons laboratorium onlangs een hulpmiddel ontwikkeld dat wordt bevestigd aan de Mettler-Toledo's EasySampler-probe. Deze aanpassing maakt selectief bemonstering van de oplossingsfase van kristallisaties mogelijk zonder verstopping of vervuiling van de sonde. In combinatie met online HPLC-analyse van monsters kunnen we realtime concentratiegegevens van de oplossingsfasecomponenten verkrijgen om de evenwichten in de oplossingsfase te volgen, en zelfs de samenstelling van de vaste fase terugberekenen wanneer de totale systeemsamenstelling bekend is. Cruciaal is dat we hiermee de oplossingsfase-evenwichten tijdens een CIDT kunnen monitoren, terwijl we tegelijkertijd de opbrengst van vaste fase en enantiomerische overschat (bijv.) berekenen wanneer chirale chromatografie wordt gebruikt."

Rehman, G. U., Vetter, T., & Martin, P. A. (2022). Ontwerp, ontwikkeling en analyse van een geautomatiseerde bemonsteringslus voor online monitoring van chirale kristallisatie. Onderzoek en ontwikkeling van organische processen, 26(4), 1063–1077. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00320

“... Procesanalytische technologie die de enantiomerische samenstelling van zowel de vaste als de vloeibare fase kan meten, zou waardevol zijn om dergelijke processen te volgen en uiteindelijk te beheersen. Deze studie presenteert het ontwerp en de ontwikkeling van een nieuw geautomatiseerd analytisch monitoringsysteem dat dit bereikt. De ontworpen opstelling volgt het enantiomeeroverschot (ee) met behulp van een continue gesloten-lus bemonsteringslus die is gekoppeld aan een polarimeter en een verzwakte totale reflectie Fourier-transformatie infraroodspectroscopiespectrometer [ReactIR]. Door de lus te verhitten en afwisselend de vloeistof of de suspensie te bemonsteren, maakt de combinatie van deze metingen het mogelijk om het ee van zowel de vloeistof als de vaste stof te volgen."