Qu'est-ce que la chiralité dans la synthèse chimique ?

Moll, M., Wängler, B., Wängler, C., & Röder, T. (2025). Étude cinétique de l’hydrogénation asymétrique du benzylphényléphrone en flux continu. CHIMIA International Journal for Chemistry, 79(6), 441–448. https://doi.org/10.2533/chimia.2025.441

« Cette étude présente la conception et le développement d’un procédé à écoulement continu entièrement automatisé à l’échelle de mL pour l’hydrogénation asymétrique du phrone benzylphényle en (R)-benzylphényléphrine (BPE). Le procédé utilise un catalyseur homogène à base de rhodium sous haute pression (jusqu’à 65 bar), obtenant des conversions de >96 %, des rendements allant jusqu’à 95 % et un excès énantiomérique élevé (EE) allant jusqu’à 91 %, avec des temps de résidence inférieurs à cinq minutes et un rapport substrat molaire/catalyseur (S/C) de 750. Des investigations cinétiques ont été menées dans un microréacteur à flux continu, aboutissant au développement d’un modèle cinétique qui correspond étroitement aux données expérimentales... Pour déterminer la constante de vitesse dépendante de la température k(T), l’énergie d’activation Ea et donc l’influence de la température sur la vitesse de réaction étaient nécessaires. Des expériences ont été menées à 40, 60 et 80 °C. Les profils de concentration mesurés ont été transférés à DynoChem® avec la cinétique précédemment obtenue. »

Cai, I., Malig, T. C., Kurita, K. L., Derasp, J. S., Sirois, L. E., & Hein, J. E. (2024). Étude de l’origine de l’atténuation par épimérisation lors des réactions de couplage croisé catalysées par la DP. ACS Catalysis, 14(16), 12331–12341. https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03401

“… nous étudions le rôle d’un catalyseur de la DP dans la suppression de l’épimérisation médiée par les bases d’un stéréocentre sultam lors d’une réaction de couplage croisé C–N pour accéder à l’inhibiteur RORγ GDC-0022. La chromatographie liquide haute performance en ligne par spectrométrie de masse (HPLC-MS) a été utilisée pour obtenir des profils de parcours en temps de réaction et pour délimiter le comportement d’épimérisation, identifier les voies de décomposition et surveiller les espèces contenant du. Notre capacité à surveiller en temps réel les complexes organopalladium par HPLC-MS a fourni de solides preuves que le degré d’épimérisation était corrélé à la spéciation de la en solution... solubilité limitée... a créé des défis logistiques concernant l’échantillonnage précis et l’analyse HPLC. À cette fin, nous avons choisi d’utiliser une plateforme d’échantillonnage automatisée utilisant le Mettler-Toledo EasySampler avec un accessoire EasyFrit. Cette disposition d’échantillonnage permettait d’échantillonner sélectivement le surnageant de la réaction de couplage C–N. Nous avons voulu approfondir cette boîte à outils en utilisant HPLC-MS pour suivre les espèces de afin d’aider à délimiter le rôle des complexes sur toute atténuation d’épimérisation observée. »

Hosseinalipour, M. S., Deck, L., & Mazzotti, M. (2024). Sur la récupération et la productivité des solutés dans la résolution chirale par déracemisation à l’état solide par cycle de température. Crystal Growth & Design, 24(9), 3925–3932. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00233

“… nous avons démontré expérimentalement l’effet de la température sur la déracémisation de l’amide N-(2-méthylbenzylidène)-phénylglycine (NMPA). Effectuer des cycles de température à haute température s’est avéré bénéfique en termes de productivité des procédés... L’utilisation de températures élevées comporte cependant l’inconvénient d’une récupération plus faible des solutés en raison du niveau de solubilité plus élevé. Pour cette raison, deux variantes de procédé ont été étudiées expérimentalement pour augmenter la récupération du soluté : d’abord, le cycle de température suivi d’une rampe de refroidissement linéaire (TC + C), et deuxièmement, l’intégration des cycles de température dans la cristallisation du refroidissement, appelée CTC... nous avons démontré que la déracemisation plus rapide est obtenue dans le premier procédé (TC + C), qui est également plus facile à concevoir et à mettre en œuvre que le second. Cependant, le choix d’un taux de refroidissement approprié est essentiel pour éviter la nucléation des cristaux indésirables. En revanche, dans un procédé CTC, plusieurs facteurs diminuent le taux de déracémisation, ce qui rend le procédé moins productif et sa conception beaucoup plus complexe... Toutes les expériences ont été réalisées avec des cristallisateurs cylindriques en verre de 10 mL (2 cm de diamètre et 10 cm de hauteur) dans un appareil EasyMax 102 (Mettler Toledo). L’appareil se compose de deux blocs thermiques, chacun comprenant quatre cristallisateurs de 10 mL. »

Bosits, M. H., Orosz, Á., Szalay, Z., Pataki, H., Szilágyi, B., & Demeter, Á. (2023). Modélisation de l’équilibre des populations de la résolution des sels diastéomériques. Croissance et conception des cristaux, 23(4), 2406–2416. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c01376

« Une méthode de résolution pour la prégabaline racémique avec de l’acide L-tartarique a été développée pour obtenir des cristaux monohydrates de tartrate L purs (S)-prégabaline... Une série d’expériences de résolution conçue a été réalisée à différents taux de refroidissement et à des fins de température différents pour estimer la cinétique de cristallisation à l’aide de la modélisation du bilan de population. Des mesures ATR-FTIR en ligne de ces expériences ont été utilisées pour calculer les concentrations en phase de cristallisation et pour collecter des données d’équilibre solide−liquide par la méthode de la trace de solubilité après échantillonnage produit... un modèle d’équilibre des populations avec des mécanismes secondaires de nucléation, de croissance et d’agglomération a été identifié, et les profils de sursaturation simulés ainsi que les distributions de taille des produits ont bien reproduit les données mesurées... La concentration de tartrate de prégabaline a été mesurée à l’aide du Mettler Toledo ReactIR 15, un outil analytique en temps réel basé sur la spectroscopie infrarouge par transformée de Fourier (FTIR) utilisant une sonde de réflectance totale atténuée (ATR)... La mesure FBRM en ligne a été appliquée pour surveiller le processus. »

Kukor, A. J., Depner, N., Cai, I., Tucker, J. L., Culhane, J. C., & Hein, J. E. (2022). Synthèse énantiosélective de la (−)-tétrabénazine via une transformation diastéréomère induite par cristallisation continue. Science chimique, 13(36), 10765–10772. https://doi.org/10.1039/d2sc01825j

« Une approche CIDT continue multi-puits avec racemisation en ligne de la phase de solution est présentée. En utilisant deux PAT construits en interne et un réacteur à flux, nous avons pu cristalliser avec succès un sel énantiopur de TBZ... La racémisation en ligne, combinée à un contrôle attentif des conditions de cristallisation, a permis de récolter des quantités de plusieurs grammes de matière énantiopure grâce à notre installation. De manière cruciale, ce contrôle a été rendu possible grâce à l’utilisation de PAT pour observer et quantifier la composition des phases solide et de solution... Bien que l’échantillonnage à partir de cristallisations puisse être difficile en raison de la présence de solides et des préoccupations liées à la sursaturation, notre laboratoire a récemment développé un outil qui s’attache à la sonde EasySampler de Mettler-Toledo. Cette modification permet d’échantillonner sélectivement la phase de solution des cristallisations sans encombrement ni encrassement de sonde. Combiné à une analyse HPLC en ligne des échantillons, nous pouvons obtenir en temps réel des données de concentration des composantes de phase de la solution pour suivre les équilibres solution-phase, et même recalculer la composition de la phase solide lorsque la composition totale du système est connue. De manière critique, cela nous permet de surveiller les équilibres solution-phase pendant une CIDT tout en calculant simultanément le rendement en phase solide et l’excès énantiomérique (c’est-à-dire l’utilisation de la chromatographie chirale. »

Rehman, G. U., Vetter, T., & Martin, P. A. (2022). Conception, développement et analyse d’une boucle d’échantillonnage automatisée pour la surveillance en ligne de la cristallisation chirale. Recherche et développement sur les procédés organiques, 26(4), 1063–1077. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00320

“... La technologie analytique de procédé capable de mesurer la composition énantiomère de la phase solide et de la phase liquide serait précieuse pour suivre et contrôler éventuellement ces procédés. Cette étude présente la conception et le développement d’un nouveau système automatisé de surveillance analytique qui y parvient. La configuration conçue suit l’excès énantiomère (ee) à l’aide d’une boucle d’échantillonnage continue en boucle fermée couplée à un polarimètre et d’un spectromètre infrarouge à réflexion totale atténuée [ReactIR]. En chauffant la boucle et en prélevant alternativement le liquide ou la suspension, la combinaison de ces mesures permet de suivre l’ee à la fois du liquide et du solide. »