Chemische reactiekinetiek

In de huidige snel veranderende farmaceutische, agrochemische en fijnchemische sectoren vereist de toenemende druk om ontwikkelcycli te verkorten een verschuiving naar efficiëntere onderzoeksmethoden. Deze whitepaper onderzoekt hoe de integratie van data-rich experimentation (DRE) en kinetische modellering het diepgaande procesinzicht biedt dat nodig is om deze termijnen te halen. Door gebruik te maken van data met hoge dichtheid kunnen onderzoekers workflows stroomlijnen, de procesveiligheid verbeteren en duurzaamheid waarborgen gedurende het opschalingsproces.

Reactiekinetiek biedt een meting van reactiesnelheden, factoren die de snelheid van een chemische reactie beïnvloeden, en inzicht in reactiemechanismen. Inzicht in de kinetiek van een reactie is van cruciaal belang om een reactie te kunnen beheersen en de gewenste uitkomst van de reactie te sturen. Door te testen en vast te stellen hoe variabelen de snelheid van een reactie beïnvloeden, worden producten geoptimaliseerd en worden bijproducten verminderd.

Uit onderzoek naar reactiekinetiek worden zowel de afzonderlijke orden van elementaire stappen in een reactie als de totale orde van de reactie bepaald. De orde van een reactie is belangrijk om te weten omdat deze de relatie tussen de concentratie van reactanten en de reactiesnelheid definieert. Als een reactie bijvoorbeeld in totaal van de tweede orde is, betekent dit dat de reactiesnelheid toeneemt met het kwadraat van de concentratie van de reactanten. De orde van de afzonderlijke reactanten wordt bepaald en weerspiegelt in hoeverre de concentratie van een individuele reactant een reactie versnelt of vertraagt. 

Moleculaire in-situ-spectroscopie levert kinetische snelheidsinformatie op

Door veranderingen in de concentratie van reactiesoorten te meten als functie van de tijd onder daadwerkelijke reactieomstandigheden, biedt in-situ-spectroscopie zoals ReactIR en ReactRaman cruciale informatie voor chemische kinetische studies. Typisch worden chemische reactiekinetieken berekend op basis van initiële-snelheidsstudies. Eén reagens wordt op een kunstmatig hoge concentratie gehouden, zodat de concentratie effectief constant is, en de kinetische snelheden worden berekend uit de verandering in concentratie van een ander reagens. Door de belemmeringen die samenhangen met offline analyse worden de meeste concentratieveranderingen nooit vastgelegd na de eerste paar minuten, zodat het experiment meerdere keren moet worden herhaald onder verschillende concentraties.

Daarentegen leveren ReactIR en ReactRaman gedurende het verloop van een reactie continue gegevens, waardoor de berekening van snelheidswetten met minder experimenten mogelijk wordt, dankzij het uitgebreide karakter van de gegevens.

In-situ reactiemonsterneming ter ondersteuning van analyse met offline analysemethoden

Wanneer syntheses offline analyse via HPLC, NMR of MS vereisen, levert EasySampler reactiemonsters zonder het reactiemengsel te verstoren. Het systeem onttrekt automatisch een reactiemonster op vooraf ingestelde tijdsintervallen, blust en verdunt deze om ze voor analyse voor te bereiden. Naast het leveren van noodzakelijke kinetische informatie, levert EasySampler monsters voor offline kwantitatieve analyse via chromatografie die kunnen worden gebruikt om de spectroscopische metingen te kalibreren via univariate of multivariate methoden. Deze kalibratiesets stellen ReactIR en ReactRaman in staat om directe kwantitatieve metingen in realtime op reactiemengsels te leveren.

De waarde van in-situ-metingen voor het verkrijgen van kinetische informatie:

• Meet concentratie versus tijd-gegevens voor reactanten en producten gedurende het volledige verloop van de reactie, zodat geen informatie verloren gaat
• Maak gegevensrijke experimenten mogelijk voor geavanceerde kinetische technieken zoals RPKA
• Verminder het aantal experimenten dat nodig is om snelheidsconstanten, snelheidswetten en andere belangrijke kinetische informatie te bepalen
• Test snel de effecten van reactievariabelen op het reactie-resultaat
• Verkrijg volledige informatie ter onderbouwing van veronderstelde reactiemechanismen 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

De auteurs rapporteren een nieuwe methode voor SO₂F₂-gemedieerde substitutiereacties vertrekkend van carbonzuren. Zij stelden vast dat door SO₂F₂-gemedieerde activering van het zuur een tijdelijk anhydride-intermediair ontstaat dat overgaat in het overeenkomstige acylfluoride. Ook rapporteren zij dat tetrabutylammoniumchloride of -bromide de vorming van acylfluoride versnellen.

ReactIR-metingen boden inzicht in het mechanisme van de sulfurylfluoride-gemedieerde reactie van 3-fenylpropionzuur tot het overeenkomstige acylfluoride door het tijdelijke anhydride-intermediair te detecteren en door een band bij 1846 cm^-1 te volgen die geassocieerd is met de vorming van het acylfluorideproduct. Daarnaast toonden ReactIR-metingen aan dat de snelheid van omzetting naar het acylfluoride toenam in aanwezigheid van de tetrabutylammoniumhalogeniden. Door de vorming en omzetting van het anhydride-intermediair te volgen via de 1820 cm^-1 C=O-piek, lieten de auteurs zien dat de tetrabutylammoniumhalogeniden de omzetting van het anhydride naar het acylfluoride versnellen. Bovendien vonden zij, met behulp van de IR-data en kinetische modellering via COPASI (Complex Pathway Simulator), sterke ondersteuning voor het door hen voorgestelde mechanisme voor het halideversnellingsproces.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC-analyse van Buchwald-Hartwig-amineringen vanuit een inerte omgeving. Chemrxiv.org. 

De mogelijkheid om reactiemengsels online met HPLC te analyseren is zeer nuttig in situaties waarin in-situ spectroscopische metingen minder haalbaar zijn vanwege overlappende spectrale pieken of een lage concentratie van belangrijke componenten. De auteurs rapporteren de ontwikkeling van een systeem voor reactiecontrole dat op gezette tijden een monster neemt uit een reactiemengsel in een glovebox, het monster verdunt, het doorgeeft aan een HPLC buiten de glovebox voor analyse en vervolgens het hele systeem gereedmaakt voor het volgende reactiemonster. Een microprocessor verwerkt en automatiseert de stappen van dit systeem. Zij gebruikten dit nieuwe systeem om reactiekinetiek te volgen voor een reeks Buchwald-Hartwig-amineringen. De verschillende amineringreacties vertoonden interessante en enigszins onverwachte profielen. Syntheses met de arylhalogeniden joodbenzeen en bromobenzeen vertoonden bijvoorbeeld duidelijke profielen die geen klassieke kinetiek lieten zien.

Een belangrijk onderdeel van dit geautomatiseerde systeem is de EasySampler-sonde, die wordt gebruikt om een verdund reactiemonster af te nemen en naar een spuitpomp te brengen, die het monster vervolgens naar een injectielus op een nanoventiel stuurt. Onder computerbesturing wordt de injectielus uitgelijnd tussen de HPLC-pomp en de kolom voor monsterinjectie en analyse. Het systeem spoelt automatisch de leidingen door en vult de EasySampler-sonde met verdunningsmiddel ter voorbereiding op het afnemen van het volgende monster. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In situ kinetische studies van Rh(II)-gekatalyseerde asymmetrische cyclopropanering met lage katalysatorbeladingen. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

De auteurs wijzen op het belang van dirhodiumtetracarboxylaten als katalysatoren voor reacties met diazocomponenten, waarbij stikstof wordt afgesplitst en tijdelijke metaalcarbeen-intermediairen worden gevormd. Deze katalysatoren hebben zich als nuttig bewezen voor een aantal syntheses, waaronder enantioselectieve cyclopropaneringen. Vanwege de kosten van rhodium en andere factoren waren zij geïnteresseerd in het onderzoeken van cyclopropaneringen met deze rhodiumkatalysatoren bij zeer lage beladingen. Specifiek onderzochten zij de kinetiek van cyclopropanering met een reeks nieuw beschikbare chirale dirhodiumkatalysatoren om hun relatieve prestaties bij lage katalysatorbeladingen te bepalen.

In-situ FTIR-metingen met ReactIR-technologie bleken een ideale manier om deze reacties te onderzoeken door de snelheid van verdwijning van de azide-IR-piek bij 2103 cm-1 te volgen. De kinetiek van de cyclopropaneringen voor een aantal verschillende katalysatoren werd gemeten, maar de onderzoekers besloten een van de katalysatoren met tragere reactiesnelheden verder te bestuderen omdat deze de hoogste mate van enantioselectiviteit vertoonde. Zij ontdekten dat verlaging van de katalysatorbelasting van 0,0025 mol% naar 0,001 mol% leidde tot een afname van de enantioselectiviteit. Om bij de lagere katalysatorbelastingen een hoge enantioselectiviteit te bereiken, werd een reeks experimenten uitgevoerd met verschillende oplosmiddelen en reactieomstandigheden. Zij ontdekten dat dimethylcarbonaat een superieur oplosmiddel bleek te zijn om zowel lagere beladingen als hoge enantioselectiviteit te bereiken. De onderzoekers pasten deze nieuwe informatie toe op de synthese van een belangrijk intermediair in de synthese van een hepatitis-C-geneesmiddel, wat resulteerde in een 200-voudige verlaging van de katalysatorbelasting met zelfs hogere enantioselectiviteit.

Krijg diepgaande informatie over reactiekinetiek, mechanismen en reactiepaden. Ondersteun een veilige en geoptimaliseerde opschaling van chemie. ReactIR- en ReactRaman-in-situ spectroscopie bieden realtime monitoring van chemische reacties voor batch- en continue-stroom-syntheses. 

• Ontwikkel realtime trendprofielen voor belangrijke reactiesoorten: reagentia, tussenproducten, producten en bijproducten
• Verkrijg rijk aan data zijnde informatie voor traditionele kinetische analyse of Reaction Progress Kinetics Analysis (RPKA)-methoden
• Monitor reacties waarbij het verwijderen van een monster voor offline analyse moeilijk, onmogelijk of ongewenst is (lage temperatuur, verhoogde temperatuur/druk, viskeuze of toxische reagentia, sterk energetische reacties, lucht-/vochtgevoelig, tijdelijke intermediairen)
• Onderzoek belangrijke fasen van een reactie of proces, zoals het begin van de reactie, de inductieperiode, accumulatie, omzetting en eindpunt. Detecteer stilvallen of verstoringen van de reactie. Bepaal snel het effect van variabelen op reacties.
• Vergroot het inzicht in kristallisatieprocessen in oplossing met ReactRaman voor het volgen van de kristallografische vorm en polymorfisme, en ReactIR voor het onderzoeken van oplosmiddeleffecten en oververzadiging. 

EasySampler is een geautomatiseerde technologie zonder toezicht die representatieve en reproduceerbare monsters levert. De op een sonde gebaseerde technologie heeft een micro-pocket, waarmee op elk gewenst moment monsters kunnen worden genomen, ter plaatse worden gequenched en verdund tot direct te analyseren offline monsters. 

EasySampler ondersteunt inzicht in reacties door monsters op afroep te bieden. Bemonstering vindt plaats onder reactieomstandigheden, waardoor deze echt representatief is. De monsters kunnen, zodra ze zijn verzameld en voorzien van een tijdstempel, worden geanalyseerd met offline analysemethoden en kan het resultaat weer in de datastroom worden geïntegreerd. Een extra waarde ligt in de hogere datakwaliteit door automatische en naadloze gegevensverzameling. De hogere nauwkeurigheid en precisie van geautomatiseerde bemonstering zorgt voor een hogere kwaliteit in vergelijking met handmatige bemonstering. 

Diepgaande kennis van chemische reactiekinetiek en mechanismen van reactiestappen  versnelt de ontwikkeling en optimalisatie van processen. Reaction Lab is een modelleringstool die diepgaand inzicht biedt in de kinetiek van reactiestappen in een proces. Het helpt bij de optimalisatie van deze reacties door de effecten van een reeks variabelen gelijktijdig te modelleren, waardoor de beste set bedrijfsomstandigheden voor de reactie zichtbaar wordt. Reaction Lab vergemakkelijkt het begrip van reactiemechanismen en maakt het mogelijk processen effectiever te ontwerpen op basis van dit inzicht. Kinetische modellering maakt ook een beter inzicht in de mogelijke robuustheid van een reactie mogelijk. De respons van de reactie op variërende specifieke parameters en omstandigheden kan worden geobserveerd, en er kunnen responsoppervlakken worden gegenereerd die inzicht geven in afwegingen tussen opbrengst en onzuiverheden.

Om de maximale waarde uit kinetische modellering te halen, is het belangrijk experimentele gegevens uit analysemethoden te gebruiken. Reaction Lab ondersteunt gegevens van offline en online methoden. Experimentele gegevens maken het mogelijk nauwkeurige snelheidsconstanten en activeringsenergieën te berekenen voor gebruik in modellen. Voor zeer snelle reacties, of voor reacties die soms perioden van snelle verandering in samenstelling vertonen, zijn meer datapunten nodig dan offline methoden kunnen leveren. Real-time, in-situ spectroscopische analyse met ReactIR of ReactRaman is ideaal voor deze situaties, evenals voor reacties met instabiele analyten of wanneer toegang tot een monster moeilijk of gevaarlijk is. In alle gevallen vereist nauwkeurige experimentele kinetische data uitstekende temperatuurregeling van reacties, zoals geboden door geautomatiseerde chemische reactoren. 

De combinatie van in-situ PAT en kinetische modellering in Reaction Lab ondersteunt de ontwikkeling van robuuste, schaalbare processen door ervoor te zorgen dat afzonderlijke reactiestappen goed worden begrepen en grondig geoptimaliseerd.