化學製程開發 的重點是化學合成路線的開發、放大和優化，從而實現安全、可重複和經濟的化學製造製程。識別目標分子後的初始階段是基於實驗室的。
化學家專注於路線偵察（例如，研究最佳合成方法）和定義工藝設計空間（例如，建立確保一致、理想結果的工藝條件）。後期階段側重於高品質產品的放大，並旨在生產大量分子用於其他目的（例如臨床研究或化學測試）。
涉及化學工藝開發和擴大規模的活動側重於工藝理解和控制，目標是支持 質量源於設計 （QbD） 目標。影響關鍵品質屬性和產品產量的製程變數已明確定義、測量和理解。實驗設計 （DoE） 方法和 過程分析技術 （PAT） 通常用於幫助實現這些目標。DoE 有助於篩選和識別反應空間內的最佳值，而 PAT 則提供了一種在整個化學開發過程中持續監測的方法。
擴大規模的工作包括從實驗室到工廠過渡過程中涉及的一系列活動，包括調查潛在的工藝危害、了解 反應動力學 和熱力學、識別和表徵雜質、 混合和傳質 研究、 傳熱和去除研究以及 結晶 和 多晶型控制。
化學工藝開發很重要，因為它是將合成路線轉變為安全、可持續、穩健且具有成本效益的化學工藝，從而生產高質量產品的手段。所涉及的活動幾乎跨越了產品的整個生命週期。
在發現階段，科學家合成少量目標化合物。如果初步研究看起來很有希望，則需要更多的化合物。隨著分子走向開發，科學家們經常發現，由於與規模相關的挑戰，發現路線並不是大規模生產的最佳選擇。例如，發現途徑可能需要昂貴的試劑、存在具有挑戰性的操作條件或在大量執行時產生潛在的安全隱患。工藝化學家將開始開發一種合成路線，以實現更大規模所需的數量、質量、安全性、穩健性和成本目標。
選擇最佳路線後，重點是優化和擴大路線。將開始簡化工作（例如，是否可以組合步驟、確定能夠在較溫和的條件下進行反應的催化劑等）。研究了與規模相關的變量，例如劑量速率、混合和傳質。我們齊心協力了解流程限制並為流程創建有效的設計空間。定義製程限制的一部分是調查潛在的安全隱患，並確保了解並有效控制大規模反應產生的放熱。作為有效品質源於設計 （QbD） 策略的一個要素，將開發和部署線上製程分析技術 （PAT） 方法，透過製程再現性和穩定性確保產品品質。
化學開發和工藝規模化給研究人員帶來了許多挑戰，涵蓋各種主題，包括：
在化學製程開發和放大中，了解溫度變化和反應累積的相關熱量對於了解製程安全性至關重要。本白皮書討論了如何評估化學反應中溫度狀況變化的影響。實驗室和中試工廠的範例用於回答以下問題：
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EasyMax HFCal 測量熱量釋放並幫助批量優化
德索薩，JM， 伯頓，M.，斯尼德，DR 和 麥奎德，DT （2020）。基於硫酰 氯的連續流動 反應——恩曲他濱 和拉米夫定新 途徑中關鍵中間體的 合成。 有機工藝研究與開發， 24（10）， 2271–2280。 https：//doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146
作者討論了一種連續流動方法的開發，以合成用於製造 抗逆轉錄病毒藥物 恩曲他濱和拉米夫定的草唑啉核心 中的關鍵中間體。中間體使用兩步序列形成：硫酰氯與硫代乙酸薄荷酯 反應 生成 亞磺酰氯化合物，然後被醋酸乙烯酯捕獲並進一步氯化。批量放大顯示，該序列 具有很強的放熱性，反應條件對反應產率、副產物形成和產物純度有顯著影響。 例如，當溫度、混合和停留時間沒有精確控制時，就會形成 過量的 二氯乙酸鹽 副產物。連續流動 方法的 實施 可以更好地控制溫度和混合速率，從而提高選擇性和放大安全性。
熱流量熱法 在採用連續流方法的決定中發揮了重要作用。 使用 EasyMax HFCal 系統 測量批量規模 期間釋放的 熱量，在磺酰氯步驟中為 242 kJ/mol， 在醋酸乙烯酯添加步驟期間為 438 kJ/mol 。由此 ，作者 預測 絕熱溫度分別上升 102−133 °C 和 138−207 °C。鑑於 如此強 的放熱，繼續採用批量方法將需要開發具有挑戰性的工藝設備/條件，例如主動反應器冷卻策略、改變試劑劑量率等。
原位 FTIR、FBRM、NIR 和拉曼用作 PAT
Testa， CJ， Hu， C.， Shvedova， K.， Wu， W.， Saying， R.， Casati， F.， Halkude， BS， Hermant， P.， Shen， DE， Ramnath， A.， Su， Q.， Born， SC， Takizawa， B.， Chattopadhyay， S.， O'Connor， TF， Yang， X.， Ramanujam， S.， & Mascia， S. （2020）。端到端連續藥品生產過程的設計 和商業化：中試工廠案例研究。 有機工藝研究與開發， 24（12）， 2874–2889。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
整合連續製造 （ICM） 作為應對製藥業傳統批次加工 帶來的挑戰（例如，低效製造技術、品質控制問題和供應鏈漏洞）的一種方式 而引起了人們的興趣 。 本文報告 了端到端集成連續製造 （ICM） 試驗工廠的開發和 運營， 用於簡化小分子 活性藥物 成分 （API） 和上市仿製藥片劑的 生產。 該工廠 在六個主要加工領域進行單元 操作：進料、溶解、 和 澄清繞過;反應性結晶;過濾和重懸;乾燥;擠出成型塗層和溶劑回收。
過程分析技術 （PAT） 用於幫助系統功能並堅持 基於 QbD 的設計策略。 ParticleTrack FBRM 和 ReactIR 15 原位探針 用於反應性結晶器中 ，以測量弦長分佈並確定反應物濃度和反應產率。 PAT 還用於重懸 裝置，以確定 API 晶體和反應物/溶劑的弦長分佈重懸漿中的含量。 原位近紅外和拉曼法 用於測量殘留溶劑、聚合物熔體中 API 的含量均勻性和晶型/結晶度。
自動化反應器和原位 PAT 探針有助於提供有針對性的晶體尺寸分佈
孟 W.、西羅塔 E.、馮 H.、麥克馬倫 JP、 科丹 L. 和科特 AS （2020）。通過集成結晶、濕磨和退火再循環系統有效 控制晶體尺寸。 有機工藝研究與開發， 24（11）， 2639–2650。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307
作者報告了一種新型連續系統的開發，旨在生產具有目標晶體尺寸分佈的 API 產品。該系統集成了結晶、濕磨和退火功能，形成連續過程，有效縮小晶體尺寸分佈。PAT 被整合到結晶器和退火容器 中，以支援系統和相關的 QbD 物鏡。 兩個容器都使用帶有 ATR-FTIR 探針 的 ReactIR 來監測液相濃度並提供有關過飽和狀態的資訊。 ParticleTrack FBRM 探針 用於兩個容器，以深入了解成核和晶體生長，並控制成核以支持 實現目標晶體尺寸。OptiMax 自動化實驗室反應器 用作結晶器，退火容器由 RX-10 夾套反應器自動化系統 控制，以管理溫度和攪拌速率。
文章的發現表明 ，仔細選擇銑床配置和銑削速度 有助於改變晶體尺寸，同時保持尺寸均勻性。他們還證明了找到最佳退火溫度 以縮小尺寸分佈的重要性 。通過 ReactIR 獲得 的去過飽和曲線表明，在提高 漿料溫度後，額外的固體被溶解，並且提高研磨速度會產生 更小的顆粒，從而促進去過飽和。
熱和反應危害評估過程和技術
艾利安，AD，沙阿，NP，法雷蒂，AC，布朗，DB，科 利斯，SP 和斯佩里，JB （2020）。製藥業的 製程安全——第一部分：熱和反應危害評估過程和技術。 有機製程 研究與開發， 24（11）， 2529–2548。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226
本文報告了對國際 藥品開發創新與品質聯盟 （IQ） 內 幾家製藥公司進行 的深入調查結果，旨在促進合作和 了解參與公司的程序和製程安全評估。
所提出的結果總結了用於評估熱危害風險的不同工具的一般問題，以及 有關化學製程開發各個 階段的製程安全資料/資訊的人員配備和技術轉移的問題 。本文 還深入了解了如何在不同的發展 階段（例如早期、中期和後期階段）採用不同的評估策略。
