Nadzor pH kot najpomembnejši procesni parameter v proizvodnji GLP-1 bioloških zdravil

Q: Nadzor v realnem času

Inteligentno upravljanje senzorjev (ISM™ ) je platforma za procesno analitiko, ki uporablja moč inteligentnih digitalnih senzorjev za izboljšanje doslednosti procesa in zmanjšanje vzdrževanja. ISM digitalni senzorji nenehno spremljajo, kako jih pogoji procesa vplivajo. To je velik korak naprej. Ti senzorji zagotavljajo podatke o "zdravju" v realnem času, kar omogoča izvajanje vzdrževanja glede na dejanske potrebe namesto po vnaprej določenem urniku. Tak povsem napovedni pristop zelo pomaga pri izogibanju nepotrebnemu vzdrževanju brez tveganja za motnje procesa.Oddaljen dostop do napredne diagnostike senzorjev ISM omogoča neprekinjen vpogled, tudi iz delavnice za vzdrževanje, v delovanje meritev senzorjev in potrebe po vzdrževanju. To je zelo dragoceno pri razporejanju osebja in zagotavljanju pravočasnega naročanja potrošnih delov.

Pomen in ključni izzivi nadzora pH v proizvodnih poteh

min

11 May, 2026

Ehsan Mahdinia Ph.D.

V zadnjih letih je bilo malo segmentov, ki bi lahko izzvali izjemno rast agonistov GLP-1. Nekatere ocene so predvidevale, da bi prodaja GLP-1 lahko dosegla 156,71 milijarde USD do leta 2030, od tega naj bi zdravljenje debelosti prispevalo 41 milijard USD.

GLP-1, kot majhen peptid hormon (oligopeptid), ima več fizioloških lastnosti, zaradi česar je (in njegovi funkcionalni analogi) predmet intenzivnih raziskav kot potencialno zdravljenje sladkorne bolezni preko GLP-1 receptorja. Vendar pa kot glavni neželeni učinek močno zavira apetit pri odraslih, kar vodi do dramatične izgube teže. To je GLP-1 naredilo za hitro rastoč industrijski segment.

Tradicionalni proizvodni proces poteka preko ekstracelularne ekspresije v kvasovkah, kar še vedno predstavlja večino proizvodnih zmogljivosti.

Vendar pa za dosego visokih donosov ekspresije pri P. pastoris zahteva izkoriščanje metanotrofičnega metabolizma kvasovk skupaj z režimi dodajanja metanola v serijah, kar zahteva ne le natančen nadzor mrtvega pasu pH v fermentorju, ampak vodi tudi do kopičenja velikih količin metanola v zgornjih biopredelovalnih prostorih.

To predstavlja visoka operativna tveganja in zahteva stroge FM/ATEX predpise za razred Div 1/Cona 1. Kasneje, v DSP prostorih, ostaja pH ključen v skoraj vseh enotnih operacijah, zasnovanih za dosego čistega produkta na koncu procesa.

Ključnost pH skozi tradicionalne proizvodne faze:

V zgornjem prostoru: Kvasovka izraža GLP-1 peptid v režimu dodajanja metanola z natančno nadzorovanim vnosom ogljika. Zato je nastavljena vrednost pH strogo nadzorovana; pH = 5,0-6,0 z mrtvim pasom 0,2-0,5. Za merjenje pH, in ker so cikli SIP v veljavi kot v vsakem drugem biofarmacevtskem fermentorju, je sterilizabilen METTLER TOLEDO InPro™ 3253i SG senzor z ozemljitvijo raztopine (za zmanjšanje odklona in drifta) zelo primeren.

V rezervoarjih za pripravo medijev in puferjev: Prav tako je ključno spremljati pH v liniji za izboljšanje učinkovitosti formulacije. Tukaj, ker ni ciklov SIP in velja le CIP, zadostuje nesterilizabilen InPro 3250i SG.

Po postopkih po žetvi in v DSP prostoru: Indikatorji pH v liniji določajo uspešne korake zajema in eluacije v korakih ionske izmenjave. Prav tako pH sunki sprožijo uspešno poliranje TFF in korake formulacije UF/DF. Tudi tukaj, ker parjenje ni običajno, zadostujeta InPro 3250i SG ali InPro 3100i SG. Vendar pa lahko imate nekatere specializirane procese, ki dejansko zahtevajo SIP za DSP procese. V teh primerih je potreben InPro 3253i SG.

Dodatni komplementarni koraki: Vključujejo brisanje prvih aminokislin oznak, pozicijske substitucije in povezovanje veznikov. Vendar so ti koraki hitri in temeljijo na intenziviranih merilih, običajno na SU platformah, ki delujejo brez nadzora v liniji.

Netradicionalna pot: sinteza peptidov na trdni fazi

Netradicionalna revolucionarna pot proizvodnje GLP-1 analogov je sinteza peptidov na trdni fazi (SPPS). Pri SPPS se aminokisline dodajajo v izjemno finih raztopinah na trdno smolno osnovo. Ta proces poteka bodisi v reaktorjih s pakiranim slojem (za manjše količine) ali v fluidiziranih reaktorjih (za večje količine).

Aminokislinske ostanke se dodaja enega za drugim, medtem ko je ogrodje ostanka pritrjeno na smolno podlago. Vsako dodajanje ostanka sledi izpiranje in nato dodajanje naslednjega deleža; to se nadaljuje, dokler ni dobljena celotna 39-aminokislinska zaporedje, na primer v primeru tirzepatid.

V zgornjih reaktorjih je pH morda najpomembnejši parameter, takoj za temperaturo, ki nadzoruje učinkovitost reakcije annealinga in s tem skupni donos. Tukaj dobro služi visoka zanesljivost in natančnost InPro 3250i SG.

Enote operacij po sintezi in nadzor pH

Ko imamo popolno oligopeptidno verigo, nas čakajo še številne enote operacij, ki prav tako zahtevajo spremljanje in nadzor pH v liniji.

Oligopeptid gre skozi vrsto nadaljnjih korakov:

Derivatizacija lipidov

→

Za izboljšanje stabilnosti izdelka.

Ločitev od smole

→

Ločitev faz

→

Preko dekantacije.

Čiščenje

→

Preko TFF (UF/DF) in afinitetne kromatografije.

Končni koraki

Konjugacija, formulacija in polnjenje/zaključek (bodisi v vialkah, če je končni izdelek konjugat, ali tabletah, če je to goli API).

V vseh teh korakih, morda z izjemo končne formulacije, je pH ključni procesni parameter (CPP). Njegovo spremljanje in nadzor v realnem času in na mestu je nujno. Ker je SIP redek pri teh hitrih enotnih operacijah, je InPro 3250i SG primeren.

Kakšni so izzivi upravljanja pH v bioprocesiranju GLP-1?

Največji izzivi v obeh procesnih linijah so prisotnost vnetljivih organskih faz in topil, ki določajo stroge predpise za območje Zone 1/Div 1, kar zahteva FM in ATEX certifikacijo za PAT rešitve. FM in ATEX-certificirane InPro 4XXX serije pH senzorjev so odporne na agresivne organske spojine, kot so metanol in ogljikovodiki. Kljub temu pa je še vedno treba premagati druge izzive:

Težave z dostopnostjo:

Čiščenje pH senzorjev in ponovna kalibracija merjenja zahtevata odstranitev senzorja iz reaktorja ali procesne linije. Prostori Zone 1/Div 1 so nevarna območja, ki so najbolje opremljena z izvlečnimi ohišji, kot sta InTrac™ 797e ali 777.

Odmik merjenja:

Prisotnost organskih topil in substratov prav tako vpliva na zanesljivost in natančnost pH senzorjev v obliki odmika od prvotnih kalibracijskih kriterijev. Tukaj naše vrhunske steklene formulacije in mehanizem brušenja raztopine pomembno pomagajo.

Kako lahko poenostavite vzdrževanje pH senzorjev?

Nadzor v realnem času

Inteligentno upravljanje senzorjev (ISM™) je platforma za procesno analitiko, ki uporablja moč inteligentnih digitalnih senzorjev za izboljšanje doslednosti procesa in zmanjšanje vzdrževanja. ISM digitalni senzorji nenehno spremljajo, kako jih pogoji procesa vplivajo. To je velik korak naprej. Ti senzorji zagotavljajo podatke o "zdravju" v realnem času, kar omogoča izvajanje vzdrževanja glede na dejanske potrebe namesto po vnaprej določenem urniku. Tak povsem napovedni pristop zelo pomaga pri izogibanju nepotrebnemu vzdrževanju brez tveganja za motnje procesa.

Oddaljen dostop do napredne diagnostike senzorjev ISM omogoča neprekinjen vpogled, tudi iz delavnice za vzdrževanje, v delovanje meritev senzorjev in potrebe po vzdrževanju. To je zelo dragoceno pri razporejanju osebja in zagotavljanju pravočasnega naročanja potrošnih delov.

Vlečljivo ohišje senzorja

Za higienska okolja je InTrac 797e ohišje iz nerjavečega jekla z vlečljivim mehanizmom namenjeno procesom, ki uporabljajo 12 mm senzor za merjenje pH, DO, CO2 ali prevodnost. Z dvojnim izpiranjem je ohišje zasnovano za preprečevanje kontaminacije v sterilni proizvodnji.

Primerno za dolgotrajne aplikacije: InTrac 797e je primeren za procese, ki potekajo dalj časa, saj omogoča vzdrževanje senzorja brez prekinitve procesa.

Zelo učinkovita izpirna komora: Dvojna izpirna komora omogoča popolno sterilizacijo zgornjih/spodnjih delov senzorja, kar omogoča menjavo senzorja v varnem okolju.

Preprečuje zunanjo kontaminacijo: Dvojno zaklepno zasnovo komore InTrac 797e učinkovito preprečuje zunanjo kontaminacijo, hkrati pa zagotavlja sterilizacijo.

Prihodnje smernice pri spremljanju pH za bioprocesiranje

GLP-1 vro0dina je dale0d od zloma. Pot fermentacije je dolga, razmeroma poceni in dobro uveljavljena, a precej zapletena. Neprekinjeno spremljanje in nadzor pH sta klju0dna za pove0danje donosov in vzdr7eevanje visoke produktivnosti.

V primerjavi s tem je nov postopek sinteze peptidov v trdni fazi 61e v razvoju in prina61a izjemno dragocene, visoko pre0distene kemikalije in predhodnike. Torej je veliko na kocki, saj lahko neto0dno in nezanesljivo merjenje pH povzro0di drago neuspe61no serijo.

V obeh podro0djih je METTLER TOLEDO Process Analytics na vodilnem mestu pri zagotavljanju najbolj zanesljivih pH PAT re61itev.

O avtorju

Ehsan Mahdinia, Ph.D., ima globalno odgovornost za upravljanje industrijskih segmentov Pharma, Biotech, Cosmetics ter Flavors and Fragrances v METTLER TOLEDO Process Analytics.

Ehsan je doktoriral iz mikrobiološkega inženiringa na Penn State. Pred sedanjo funkcijo je bil direktor programa magisterija iz bioprodukcije in bioprocesiranja na Stack Family Center for Biopharmaceutical Education & Training (CBET) in je ustanovni član fakultete CBET. Dr. Mahdinia je prav tako deloval kot urednik za Journal of Molecular Biotechnology-Springer.

Preberi več

Peptide Therapeutics

Enabling Precise, Scalable Manufacturing of Life-Changing Peptides

Vodnik po orodjih za napovedno diagnostiko inteligentnega upravljanja senzorjev (ISM) v farmacevtski industriji

Prediktivna diagnostika v farmacevtski industriji

Kaj lahko stori za vas in kako jo uporabljati

Pharmaceutical Water Compliance

4 Key Compendial Measurements

Pharmaceutical Waters Guide

For Regulatory Compliance, Analysis, and Real-Time Release

Navodila za vodo, ki se uporablja v farmacevtski industriji

Farmakopejski predpisi za vode, ki se uporabljajo v farmacevtski industriji

Nadzorovanje tveganja kontaminacije v resničnem času za vode, ki se uporabljajo v farmacevtski industriji

Sorodni izdelki

Senzorji pH ISM

ISM Core

ISM Core™ je programska oprema podjetja METTLER TOLEDO za tehnologijo inteligentnega upravljanja senzorjev (ISM™). S programsko opremo ISM Core™ lahko kalibrirate senzorje stran od procesa, sledite animacijam po korakih za umerjanje in vzdrževanje senzorja ter ustvarite elektronsko dokumentacijo senzorja.

Zložljiva ohišja za prilagoditev procesov

Izvlečna ohišja senzorjev

Izvlečna ohišja InTrac omogočajo enostavno odstranitev senzorja iz procesa za potrebe kalibriranja ali čiščenja.

Ehsan Mahdinia Ph.D.

Global Industry Manager

Dr. Ehsan Mahdinia is a recognized authority in the biopharmaceutical space, combining deep technical rigor with a vision for the future of process analytics. Whether he is shaping the curriculum for advanced biomanufacturing or managing global segments at METTLER TOLEDO, his focus remains on optimizing the intersection of biology and engineering. His unique background allows him to speak the language of both the research scientist and the industrial operator, ensuring excellence at every stage of the product lifecycle.

Predlogi iskanja

Nadzor pH kot najpomembnejši procesni parameter v proizvodnji GLP-1 bioloških zdravil

Pomen in ključni izzivi nadzora pH v proizvodnih poteh

Zakaj je pH tako ključen pri biopredelavi GLP-1?

Tradicionalna pot: Ekstracelularna ekspresija kvasovk

Pregled tradicionalnega procesa biopredelave GLP-1

Netradicionalna pot: sinteza peptidov na trdni fazi