Organokatalyse er bruken av spesifikke organiske molekyler som kan akselerere kjemiske reaksjoner via katalytisk aktivering. I motsetning til de to andre hovedklassene av katalysatorer, organometaller og enzymer, krever ikke organokatalyse bruk av metaller eller store komplekse molekyler for å oppnå katalytisk aktivering. På grunn av deres effektivitet og selektivitet er organokatalysatorer av interesse i arbeidet mot bærekraftig kjemi. Organokatalyse støtter faktisk flere av hovedprinsippene for grønn kjemi, og sørger for mindre farlige synteser, mer energieffektivitet og atomøkonomi.
Asymmetrisk organokatalyse er nyttig for å oppnå ønskede enantiomeriske og/eller diastereomere former for forbindelser, som er spesielt viktige i farmasøytiske synteser. Reaksjoner ved bruk av organokatalysatorer går vanligvis via fire distinkte mekanismer basert på om katalysatoren fungerer som en Lewis-syre, Lewis-base, Brønsted-syre eller Brønsted-base. Dermed er omfanget av organokatalyse ganske bredt, og påvirker mange forskjellige klasser av reaksjoner.
Dette white paperet presenterer eksempler fra nyere fagfellevurdert forskning som viser hvordan den dyptgående informasjonen og den presise kontrollen fra METTLER TOLEDOs teknologier bidrar til å støtte grønn og bærekraftig kjemi på tvers av fire tematiske emner:
Det er mange fordeler med å bruke organokatalysatorer i kirale synteser. Organokatalysatorer har en tendens til å være relativt enkle, robuste molekyler som er rimelige og lett tilgjengelige. Organokatalysatorer kan skreddersys for å være effektive til å lage spesifikke enantiomerer. Siden de er metallfrie, er de vanligvis mindre giftige og skaper mindre farlig avfall for opprydding. Reaksjonsbetingelsene som kreves for organokatalyse har en tendens til å være mindre ekstreme med hensyn til temperatur/trykk, og organokatalysatorer er mindre luft- og fuktighetsfølsomme enn for eksempel organometalliske katalysatorer. Dermed har organokatalyse mye løfte for å oppnå bærekraftig kjemi. Organokatalysatorer er ganske nyttige for å utføre synteser som er vanskelige eller umulige å gjøre på andre måter. Selv om enzymatiske katalysatorer er svært aktive, effektive og selektive, har de en tendens til å ha begrenset omfang og favoriserer dannelsen av en enantiomer, noe som kanskje ikke er akseptabelt.
Når det gjelder ulemper, er organokatalysatorer ikke like effektive eller aktive som enzymatisk katalyse. Dette betyr at katalysatorbelastningene må være mye høyere, reaksjonene har en tendens til å være langsommere, og det er problemer forbundet med opparbeiding for å skille produktene fra katalysatoren. Derfor kan det være utfordrende å skalere organokatalysebaserte reaksjoner for industrielle applikasjoner. Videre er organokatalysatorer mindre effektive enn organometalliske katalysatorer når kjemi krever aktivering av inerte bindinger, for eksempel i C-H funksjonalisering. Det er viktig å merke seg at, akselerert av forbedret forskning innen grønn kjemi, pågår betydelig innsats i bruken av jordrike metaller som jern for å erstatte mer giftige eller dyre overgangsmetaller, og dermed noe dempe en av fordelene med organokatalyse.
I 2000 skapte professor David MacMillan begrepet "organokatalyse" for å beskrive bruken av substøkiometriske organiske molekyler for å aktivere reaksjoner¹. I 2005 foreslo professor Benjamin List at organokatalysatorer kan klassifiseres basert på deres mekanisme, det vil si å fungere som Lewis-syrer eller baser og Brønsted-syrer eller baser. Noe av det tidligere arbeidet i utviklingen av kirale metallfrie katalysatorer fokuserte på bruk av amin- og ketonforbindelser. Imidlertid har det vært en betydelig utvidelse av forskning og utvikling av organokatalysatorer de siste 20 årene. Disse inkluderer iminiumioner, piperidiner, enaminer, 4-dimetylaminopyridin (DMAP), 2-amino-2'-hydroksy-1,1'-binaftyl (NOBIN), proliner, imidazolidinoner, tiazoliumsalter, ammoniumenolater og urea-, tiourea-, fosfen-, karben-, fosforsyre-baserte organokatalysatorer. Organokatalysatorer har blitt brukt til noen av de vanligste reaksjonsklassene, inkludert Diels-Alder, Freidel-Crafts, Mannich aminoalkyleringer, Michael addisjonsreaksjoner, aldolreaksjoner, etc. Det er tusenvis av organokatalysatorer som har blitt syntetisert og brukt til et bredt spekter av reaksjonsklasser.
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021, 6. oktober). Nobelprisen i kjemi tildeles forskere for verktøy som bygger bedre katalysatorer. The New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
Anvendelsen av organokatalyse vokser eksponentielt på grunn av dens iboende fordeler. En del av årsaken til denne veksten er et direkte resultat av en grundig forståelse av kinetikken, mekanismene og veiene til disse katalytiske prosessene. Etter hvert som det legges mer vekt på industrielle anvendelser av organokatalyse, er det et økende behov for informasjon knyttet til oppskalering og optimalisering av reaksjonsbetingelsene.
Innhenting av data av høy kvalitet for disse målingene krever presis og nøyaktig kontroll av grunnleggende reaksjonsparametere/variabler, inkludert temperatur, trykk, reaktantdoseringshastighet og omrøringshastighet. EasyMax™ og OptiMax™ automatiserte kjemiske reaktorer brukes i akademiske og industrielle laboratorier til dette formålet. EasyMax' kapasitet har nylig blitt utvidet for å muliggjøre presis kontroll av temperaturer så lave som -90 °C, og utvider dermed designplassen for katalytiske prosesser generelt. I tillegg kan EasyMax utstyres med kalorimetrisk kapasitet (EasyMax HFCal) for måling av reaksjonstermodynamiske egenskaper og av sikkerhetshensyn.
Forsikringen gitt av overlegen reaktorkontroll letter tillit til målenøyaktigheten til reaksjonsarter som inkluderer reagenser, reaktanter, katalysatorarter, forbigående mellomprodukter og urenheter fra biprodukter. Datarike eksperimenter fra in-situ, sanntidssporing av disse reaksjonsartene fremskynder utviklingen av kinetiske parametere og støtte for foreslåtte reaksjonsmekanismer, inkludert katalytiske sykluser. Som demonstrert i kjemisk litteratur, er in-situ, sanntids FTIR og Raman-spektroskopi velprøvde metoder for dyptgående forståelse av katalytiske reaksjoner. ReactIR™ og ReactRaman™ er spesielt designet for kjemisk reaksjonsanalyse og har en rekke innsettingsprober og strømningsceller som håndterer det brede temperatur- og trykkområdet som ofte kreves for katalytiske reaksjonsundersøkelser.
Når analyse ved kromatografi er nødvendig, er EasySampler™ en automatisert prøvetakingsteknologi for inline-prøveopptak, bråkjøling og fortynning av reaksjonsprøver. Denne teknologien gjør det mulig å hente prøver under reaksjonsforhold, og eliminerer problemene forbundet med manuell prøvetaking av kjemi utført ved utfordrende temperaturer, trykk og/eller luftfølsomme reaksjoner. For online HPLC-analyse kan DirectInject-LC™ brukes til reaksjons- og krystalliseringsforståelse i nær sanntid. Helautomatisk rask reaksjonsprøvetaking og injeksjon forvandler HPLC til en kraftig ny teknologi for online reaksjonsovervåking.
EasyMax og OptiMax automatiserte syntesereaktorer er kjemiarbeidsstasjoner som er ideelle for forskning, utvikling og parameteroptimalisering av organokatalytiske reaksjoner. Syntesearbeidsstasjonene tilbyr nøyaktig kontroll av praktisk talt alle reaksjonsvariabler, inkludert de som utføres ved forhøyede eller sub-omgivelsestemperaturer.
ReactIR- og ReactRaman-systemer gjør det mulig for forskere å måle reaksjonstrender og profiler i sanntid, og gir svært spesifikk informasjon om kinetikk, mekanisme, veier og påvirkningen av reaksjonsvariabler på ytelsen. Ved hjelp av molekylær spektroskopi sporer disse analysatorene reaktanter, reagenser, mellomprodukter, katalytiske arter, produkter og biprodukter ettersom de varierer i løpet av reaksjonen. Raman og FTIR er komplementære metoder, og avhengig av kjemien som undersøkes, har hver sine egne styrker.
EasySampler gir forhåndsprogrammert eller øyeblikkelig, automatisert prøvetaking av kjemiske reaksjoner over en hel reaksjonssekvens. EasySampler fanger automatisk opp reaksjonsprøver, slukker prøvene umiddelbart ved reaksjonsforhold, og fortynner til slutt prøven til en brukerspesifisert konsentrasjon.
DirectInject-LC representerer et stort gjennombrudd innen kjemisk reaksjonsanalyse, og gir in-situ, sanntids væskekromatografianalyse. DirectInject-LC muliggjør rask, in-situ analyse av prøver gjennom helautomatisk prøvetaking og injeksjon, noe som muliggjør kontinuerlig overvåking av reaksjonsfremdriften.
Schnitzer, T., & Wennemers, H. (2020). Deaktivering av sekundære aminkatalysatorer via Aldol-reaksjon-aminkatalyse under løsemiddelfrie forhold. Tidsskriftet for organisk kjemi, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Forfatterne kommenterer at kirale aminer er utmerkede katalysatorer for reaksjoner av elektrofiler med ketoner eller aldehyder, men at uønskede sideprodukter kan deaktivere katalysatoren ved svært lave katalysatornivåer. For å undersøke deaktiveringsprosessen for aminkatalysatorer brukte de et tripeptid som effektivt katalyserer konjugerte addisjonsreaksjoner av aldehyder og nitroolefiner ved en katalysatorbelastning på ≤1 mol %. I eksperimentene sine brukte de in-situ FTIR (ReactIR) for å spore reaksjonshastigheter som en funksjon av tiden for dannelsen av γ-nitroaldehydproduktet under forhold med varierende reaktantkonsentrasjoner og katalysatorbelastninger.
Ved en katalysatorbelastning på 1 % eller 0,1 % resulterte den høyeste konsentrasjonen av nitroolefinutgangsmaterialet i den høyeste reaksjonshastigheten. Likevel, for begge katalysatorbelastningene, avtok hastigheten over tid. Videre observerte de at den laveste nitroolefinkonsentrasjonen ga en høyere reaksjonshastighet og at etter 16 timer ble mer produkt dannet ved reaksjoner med lavere konsentrasjon av utgangsmateriale. De uttalte at en forbindelse som dannes over tid etter hvert som reaksjonen fortsetter, må deaktivere katalysatoren.
Gjennom videre undersøkelser fastslo de at en aldolreaksjon deaktiverte katalysatoren ved å danne en mellomliggende off-cycle forbindelse og at deaktiveringen er størst ved høye substratkonsentrasjoner og lave katalysatorbelastninger. Videre oppnådde de utmerkede utbytter ved lav katalysatorbelastning ved å bruke en svært kjemoselektiv peptidkatalysator. De kommenterte at med hensyn til produktutbytte, bruk av disse aminkatalysatorene, er kjemoselektivitet, reaktivitet og stereoselektivitet viktig. Dette er spesielt viktig når man vurderer løsemiddelfrie reaksjoner som ønskelige for bærekraftig kjemi.
Zhang, Z., & List, B. (2013). Kinetikken til den kirale disulfonimid-katalyserte Mukaiyama Aldol-reaksjonen. Asiatisk tidsskrift for organisk kjemi, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Forfatterne kommenterer at Mukaiyama aldol-reaksjonen er en effektiv, velprøvd metode for utvikling av kirale molekyler. I tidligere arbeid utviklet forfatterne kirale sulfonimider, som er sterke Brønsted-syrer og, når de er silylert, er utmerkede organiske Lewis-syrekatalysatorer som kan katalysere Mukaiyama aldol-reaksjoner med høy enantioselektivitet. Videre opplyser de at de har undersøkt flere Lewis-syrekatalyserte transformasjoner og ønsket å utvikle mer innsikt i mekanismen til disse organokatalysatorene. I forskningen som dekkes i denne artikkelen, utførte de en kinetisk studie av den kirale sulfonamidkatalyserte Mukaiyama aldol-reaksjonen via Reaction Progress Kinetic Analysis (RPKA) basert på data fra ReactIR-eksperimenter.
Basert på disse eksperimentene bestemte de at hastighetsligningen for Mukaiyama aldol-reaksjonen katalysert av disulfonimid 4 kan beskrives som hastighet=k x [1]0,55 x [2] x [4] og at aktiveringsenergien er 2,9 kcal mol-1, i samsvar med observasjonen om at reaksjonen går raskt selv ved lav temperatur. Videre, basert på kinetikken, foreslo de en katalytisk syklus der katalysatorens hviletilstand kan være en kombinasjon av silylert katalysator (5) og det katalysatorbundne aldehydet (6).
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Asymmetrisk kontraanionrettet Lewis-syreorganokatalyse for skalerbar cyanosilylering av aldehyder. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Forfatterne rapporterer å utvikle en asymmetrisk Lewis-syreorganokatalysemetode for cyanosilylering av aldehyder ved bruk av trimetylsilylcyanid og en kiral disulfonimid-pre-katalysator. Som et resultat av den høye aktiviteten var katalysatorbelastninger på 0,05 % til 0,005 % effektive for å produsere det ønskede cyanohydrinproduktet. Forfatterne rapporterer at det observeres en inaktiv periode av katalysatoren som kan induseres reversibelt av vann. In-situ FTIR ble brukt for å forstå denne utviklingen ytterligere og ga betydelig innsikt i den pre-katalytiske syklusen.
For å overvåke konsentrasjonen av aldehydreaktanten ble 1703 cm-1 karbonylbåndet sporet vs. tid. Interessant nok ble det ikke observert noen reaksjon i en periode, hvoretter transformasjonen gikk ganske raskt. Forfatterne mente at årsaken til den sovende perioden kunne være relatert til vann i reaksjonsblandingen, og en eksperimentell protokoll for å tilsette kontrollerte mengder vann til reaksjonsblandingen viste at vann faktisk var ansvarlig for mangelen på aktivitet via hydrolyse av de katalytisk aktive artene. I tidligere arbeid der en silylketenacetal ble reagert med et aldehyd i nærvær av en disulfonimidkatalysator, ble det ikke observert noen sovende periode. De trodde dette kunne skyldes den høye reaktiviteten til silylketenacetalen med pre-katalysatoren, som umiddelbart regenererer den aktive Lewis-syreorganokatalysatoren. For å teste denne hypotesen i det nåværende arbeidet brukte de en katalytisk mengde silylketenacetal som aktivator og fant at den sovende perioden ble unngått. Basert på ytterligere eksperimenter foreslo de en pre-katalytisk syklus som gjenspeiler den sovende perioden.