Guía para el desarrollo de la cristalización
Consideraciones acerca de la escala del proceso
Influencias de las condiciones del mezclado
El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación. Esto suele generar bolsas de supersaturación extremadamente alta cerca de las paredes del recipiente para una cristalización por enfriamiento, o bien en la ubicación de la adición para cristalizaciones con antidisolvente (y también reactivas).
Comparación del mezclado a diferentes escalas
Las bolsas de supersaturación elevada pueden dar lugar a tasas muy altas de nucleación y crecimiento en determinadas zonas de un cristalizador a gran escala, lo que significa que la distribución final del tamaño del cristal podría variar considerablemente de la que se puede lograr en un entorno mejor mezclado en el laboratorio durante el desarrollo. Tal y como se ve en el gráfico de la derecha, un cambio de un reactor de 500 ml a otro de 2 l para el mismo proceso de cristalización tiene como consecuencia eventos de nucleación inesperados caracterizados por ParticleTrack. Además, el número de partículas finas que se genera en el lote es significativamente mayor.
Repetibilidad de la cristalización
Distintas cinéticas de nucleación
Aquí se muestra el efecto del aumento de la supersaturación local en la cristalización, con la repetibilidad del punto de nucleación de una cristalización no semillada para un sistema de cristalización con antidisolvente. En el proceso de la derecha, en el que se añade antidisolvente por encima de la superficie líquida y cerca de la pared del reactor, especialmente a velocidades de adición más altas, el punto de nucleación es extremadamente irregular, con amplias barras de error para los experimentos que se realizaron por triplicado (D. O’Grady, M. Barrett, E. Casey y B. Glennon [2007]. The Effect of Mixing on the Metastable Zone Width and Nucleation Kinetics in the Anti-solvent Crystallization of Benzoic Acid [El efecto del mezclado en la anchura de la zona metaestable y la cinética de nucleación en la cristalización con antidisolvente de ácido benzoico]. Chemical Engineering Research and Design, 85, 945-952). Por otra parte, cuando se añade antidisolvente por encima de la superficie y en la pared del cristalizador, la nucleación se produce siempre con más rapidez y con concentraciones de antidisolvente más bajas. El motivo de estos dos resultados preocupantes es que, cuando se añade el antidisolvente cerca de la pared, las condiciones del mezclado en el cristalizador dificultan la tarea de incorporar el antidisolvente con facilidad y se acumula supersaturación en el punto de alimentación.
Incorporación del antidisolvente
Efectos en la cinética de la cristalización
El origen de esta notable disparidad en lo que a uniformidad se refiere reside en cómo se incorpora el antidisolvente al recipiente. En el vídeo de la izquierda, se muestran experimentos con un marcador de dinámica de fluidos computacional (CFD, por sus siglas en inglés) para los dos puntos de adición que aparecen arriba (centro y pared). Cuando se añade antidisolvente encima de la superficie y cerca de la pared, es difícil incorporar el líquido de forma fluida en la solución a granel. Si el antidisolvente se añade más cerca del agitador, el antidisolvente se incorpora de inmediato. Para este sistema de cristalización, la diferencia mencionada en la incorporación de antidisolvente (y la diferencia asociada en la homogeneidad de la supersaturación en todo el recipiente) ocasiona diferencias importantes en la nucleación y la regularidad del proceso de cristalización.
Efecto del mezclado en la rotura
Velocidades de corte
Además de los efectos de la transferencia de masa, la velocidad de corte de un cristalizador puede tener un impacto físico en los cristales en términos de rotura. La rotura del cristal es una función de la concentración de sólidos en el sistema, como también lo es la velocidad de corte. A medida que cambian la escala y las condiciones del mezclado, los gradientes de la concentración de sólidos y la velocidad de corte pueden llegar a adquirir importancia, ya que podría darse una mayor o menor rotura al escalar el proceso de cristalización. En el ejemplo de la derecha, se muestran las distribuciones de la longitud de cuerda que se adquieren por medio de la tecnología FBRM (ParticleTrack) para un proceso de cristalización continuo y tres intensidades de agitación diferentes (E. Kougoulos, A.G. Jones y M.W. Wood-Kaczmar [2005]. Estimation of Crystallization Kinetics for an Organic Fine Chemical Using a Modified Continuous Cooling Mixed Suspension Mixed Product Removal [MSMPR] Crystallizer [Estimación de la cinética de la cristalización para un producto químico puro y orgánico mediante un cristalizador modificado de refrigeración continua de suspensión mixta y eliminación de productos mixtos —MSMPR—], Journal of Crystal Growth, volumen 273, números 3-4, 3 de enero de 2005, páginas 520-528). A medida que aumentan la agitación y la velocidad de corte asociada, las distribuciones se desvían hacia la izquierda con un incremento en el total de cristales finos, lo que indica la rotura del cristal. Este resultado es habitual. No obstante, dicho comportamiento es difícil de predecir con los cambios de volumen, dado que la intensidad de la agitación no es un parámetro escalable.
Análisis del tamaño de partículas para la optimización de procesos
Este artículo trata sobre técnicas de análisis de tamaño de partículas habituales y sobre cómo se usan para proporcionar partículas de alta calidad. Algunos ejemplos son el uso de analizadores de tamaño de partículas fuera de línea en combinación con herramientas de caracterización de partículas durante el proceso para optimizarlo.
Tecnologías para la supervisión, la optimización y el control
Las operaciones unitarias de cristalización ofrecen una oportunidad exclusiva para buscar y controlar una distribución óptima del tamaño y la forma de los cristales a fin de:
- disminuir los tiempos de filtración y secado,
- evitar problemas de almacenamiento, transporte y períodos de conservación,
- garantizar un proceso constante y repetible a costes más bajos.
Aplicaciones
Aplicaciones para la optimización del tamaño y la forma del cristal con control de la temperatura
Supersaturation Control Optimizes Crystal Size and Shape
Crystallization kinetics are characterized in terms of two dominant processes, nucleation kinetics and growth kinetics, occurring during crystallization from solution. Nucleation kinetics describe the rate of formation of a stable nuclei. Growth kinetics define the rate at which a stable nuclei grows to a macroscopic crystal. Advanced techniques offer temperature control to modify supersaturation and crystal size and shape.
Real-Time Monitoring for Modeling and Control
Continuous crystallization is made possible by advances in process modeling and crystallizer design, which leverage the ability to control crystal size distribution in real time by directly monitoring the crystal population.
How Solvent Addition Can Control Crystal Size and Count
In an antisolvent crystallization, the solvent addition rate, addition location and mixing impact local supersaturation in a vessel or pipeline. Scientists and engineers modify crystal size and count by adjusting antisolvent addition protocols and the level of supersaturation.
Generate Supersaturation and Determine Final Crystal Product
A well-designed batch crystallization process is one that can be scaled successfully to production scale - giving the desired crystal size distribution, yield, form and purity. Batch crystallization optimization requires maintaining adequate control of the crystallizer temperature (or solvent composition).
The Building Blocks of Crystallization
Solubility curves are commonly used to illustrate the relationship between solubility, temperature, and solvent type. By plotting temperature vs. solubility, scientists can create the framework needed to develop the desired crystallization process. Once an appropriate solvent is chosen, the solubility curve becomes a critical tool for the development of an effective crystallization process.
Mejore los experimentos de cristalización con un control preciso
El cristalizador MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) es un tipo de cristalizador utilizado en procesos industriales para producir cristales de alta pureza.
Recover Lactose with High Yield and Scalable Process
Lactose crystallization is an industrial practice to separate lactose from whey solutions via controlled crystallization.
Escalado de la agitación, dosificación y cristalización
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Crear redes estructuradas y ordenadas para macromoléculas complejas
La cristalización de proteínas es el acto y método de crear redes estructuradas y ordenadas para macromoléculas a menudo complejas.
Diseño y optimización de protocolos de siembra para aumentar la coherencia de los lotes
Este es uno de los pasos fundamentales para optimizar el comportamiento de la cristalización. Cuando se diseña una estrategia de siembra, se deben tener encuentra algunos parámetros como el tamaño de las semillas, la carga de las semillas (masa) y la temperatura de adición de las semillas. Estos parámetros, por lo general, se optimizan en función de la cinética del proceso y las propiedades que se desea que tengan las partículas finales, y deben permanecer invariables durante el escalado y la transferencia entre tecnologías.
Detect and Prevent Oiling Out (Liquid-Liquid Phase Separation)
Liquid-Liquid phase separation, or oiling out, is an often difficult to detect particle mechanism that can occur during crystallization processes.
Improve Crystallization with Inline Particle Size, Shape, and Count Measurement
In-process probe-based technologies are applied to track particle size and shape changes at full concentration with no dilution or extraction necessary. By tracking the rate and degree of change to particles and crystals in real time, the correct process parameters for crystallization performance can be optimized.
Understand Polymorphism and the Impact of Process Parameters
Crystal polymorphism describes the ability of one chemical compound to crystallize in multiple unit cell configurations, which often show different physical properties.
La Fuerza Motriz para la Cristalización
La supersaturación ocurre cuando una solución contiene más soluto del que debería ser posible termodinámicamente, dadas las condiciones del sistema. La supersaturación se considera un factor principal para la cristalización.
Optimization of Crystal Properties and Process Performance
Recrystallization is a technique used to purify solid compounds by dissolving them in a hot solvent and allowing the solution to cool. During this process, the compound forms pure crystals as the solvent cools, while impurities are excluded. The crystals are then collected, washed, and dried, resulting in a purified solid product. Recrystallization is an essential method for achieving high levels of purity in solid compounds.
Crystallization kinetics are characterized in terms of two dominant processes, nucleation kinetics and growth kinetics, occurring during crystallization from solution. Nucleation kinetics describe the rate of formation of a stable nuclei. Growth kinetics define the rate at which a stable nuclei grows to a macroscopic crystal. Advanced techniques offer temperature control to modify supersaturation and crystal size and shape.
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El cambio de la escala o de las condiciones del mezclado en un cristalizador puede afectar directamente a la cinética del proceso de cristalización y al tamaño final del cristal. Es importante tener en cuenta los efectos de la transferencia de calor y de masa para los sistemas de enfriamiento y antidisolvente respectivamente, ya que los gradientes de temperatura o concentración pueden derivar en una falta de homogeneidad en el nivel imperante de supersaturación.
Este es uno de los pasos fundamentales para optimizar el comportamiento de la cristalización. Cuando se diseña una estrategia de siembra, se deben tener encuentra algunos parámetros como el tamaño de las semillas, la carga de las semillas (masa) y la temperatura de adición de las semillas. Estos parámetros, por lo general, se optimizan en función de la cinética del proceso y las propiedades que se desea que tengan las partículas finales, y deben permanecer invariables durante el escalado y la transferencia entre tecnologías.
In-process probe-based technologies are applied to track particle size and shape changes at full concentration with no dilution or extraction necessary. By tracking the rate and degree of change to particles and crystals in real time, the correct process parameters for crystallization performance can be optimized.
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