Supersaturación y Cristalización

La sobresaturación es un estado físico no equilibrado en el que una solución contiene más soluto del que permite la solubilidad en equilibrio, dadas condiciones como la temperatura y la presión del sistema. La sobresaturación también se usa para describir el nivel en que la concentración de soluto excede su solubilidad en condiciones dadas, expresado como:
ΔC (sobresaturación) = C (concentración actual) – C* (solubilidad). 

La cristalización avanza a través de una serie de mecanismos interdependientes influenciados de manera única por la elección de los parámetros del proceso: nucleación, crecimiento, formación de aceite, aglomeración, ruptura, siembra y transición de polimorfos.

Frecuentemente, estos mecanismos ocurren simultáneamente, lo que hace que el diseño efectivo de la cristalización sea un desafío. Sin un entendimiento mecanicista, los científicos dependen del método de prueba y error para ajustar los parámetros del proceso y optimizar el rendimiento, la pureza y el tamaño del cristal. Al comprender qué mecanismos ocurren durante la cristalización, los científicos pueden implementar estrategias para obtener un producto cristalino con las propiedades deseadas.

Lea nuestra Guía de los 7 Mecanismos de Cristalización Ocultos entre sus Muestras para aprender cómo los mecanismos pueden influir en el resultado de su proceso de cristalización.

La sobresaturación es importante porque es la fuerza impulsora tanto para la nucleación como para el crecimiento del cristal.  El control de la sobresaturación es clave para alcanzar los atributos deseados del producto, especialmente la distribución final del tamaño de cristal y la fase. En términos generales, a baja sobresaturación, los cristales pueden crecer más rápido de lo que nuclean, resultando en un tamaño de cristal mayor. A mayor sobresaturación, la nucleación del cristal domina el crecimiento, lo que finalmente resulta en cristales más pequeños.

Una forma típica de generar sobresaturación es disolver una sustancia en un solvente a una temperatura elevada y luego enfriar la solución. A medida que se reduce la temperatura, el sistema entra en un estado metastable sobresaturado; al continuar el enfriamiento, se alcanzará el límite metastable. En este punto ocurrirá el proceso de nucleación, la sobresaturación disminuirá o terminará y la concentración del soluto en la fase líquida finalmente alcanzará el equilibrio en la curva de solubilidad.

La nucleación es el nacimiento de nuevos núcleos cristalinos, ya sea de forma espontánea desde la solución (nucleación primaria) o en presencia de cristales existentes (nucleación secundaria). El crecimiento cristalino es el aumento de tamaño (o más precisamente "longitud característica") de los cristales a medida que el soluto se deposita desde la solución. La relación entre sobresaturación, nucleación y crecimiento está definida por un conjunto bien conocido de ecuaciones (algo simplificadas) inicialmente descritas por Nyvlt.

Para sistemas de cristalización orgánica, el valor del orden de crecimiento (g) suele estar entre 1 y 2 y el valor del orden de nucleación (b) suele estar entre 5 y 10. Cuando graficamos estas ecuaciones para un proceso teórico de cristalización orgánica, la importancia de la sobresaturación se vuelve clara. A baja sobresaturación, los cristales pueden crecer más rápido que nuclearse, resultando en una distribución de tamaño de cristales más amplia. Sin embargo, a mayor sobresaturación, la nucleación cristalina domina el crecimiento, resultando finalmente en cristales más pequeños. En la figura a la derecha, la relación entre sobresaturación, nucleación, crecimiento y tamaño cristalino ilustra claramente cómo controlar la sobresaturación es vital para crear cristales del tamaño y distribución deseados.

Técnicas modernas, como la Espectroscopía FTIR con Reflectancia Total Atenuada (ATR), permiten desarrollar rápidamente trazas de solubilidad y monitorear continuamente el nivel predominante de sobresaturación durante un experimento de cristalización. Tasas de enfriamiento más rápidas resultan en nucleación a temperaturas más bajas y el nivel más alto de sobresaturación durante el proceso. Un enfriamiento muy lento resulta en una temperatura de nucleación más alta y baja sobresaturación durante todo el proceso. Un enfriamiento cúbico de una hora (lento al principio y rápido al final) tiene un nivel medio de sobresaturación durante todo el proceso. Una sobresaturación más alta resulta en cristales más pequeños, ya que la nucleación será favorecida sobre el crecimiento.

METTLER TOLEDO ofrece un conjunto de Tecnologías Analíticas de Proceso para apoyar la investigación y desarrollo (I+D) en cristalización y la fabricación de productos. Estas tecnologías pueden usarse de forma independiente o en combinación con un reactor químico automatizado, formando una estación de trabajo integrada para cristalización. Las tecnologías incluyen:

• ReactIR – FTIR en línea, in situ, mide concentraciones en fase solución en tiempo real para estudios de solubilidad y sobresaturación e investiga la cinética y termodinámica del polimorfismo en estudios de cristalización soluto-solvente.
  
• Espectrómetros Raman - ReactRaman en línea rastrea la formación de partículas y cristalización in situ en función del tiempo en solvente o suspensión y monitorea cambios en la forma cristalina a medida que los polimorfos metastables se convierten en formas termodinámicamente estables.
• ParticleTrack—La Medición de Reflectancia de Haz Enfocado (FBRM) es la técnica estándar de la industria para medir partículas en proceso. Reporta una distribución de longitud de cuerda (CLD) altamente precisa, sensible al tamaño y conteo de partículas, en tiempo real sin necesidad de muestreo o preparación de muestras.
• EasyViewer con iC Vision– Analizador de tamaño de partículas en línea que proporciona imágenes en tiempo real de cristales, precipitados y partículas. iC Vision ofrece análisis de imagen de partículas para monitorear cambios en el proceso con análisis intuitivos y cuantifica tamaño y forma de partículas con algoritmos personalizables. 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang y Junbo Gong, “Interacción entre la termodinámica y la cinética en el comportamiento polimórfico del bromhidrato de vortioxetina en cristalización reactiva”, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

La cristalización reactiva está asociada con niveles elevados de sobresaturación para los compuestos cristalinos formados por la reacción química.  En este trabajo, los autores investigaron el efecto de los solventes y la sobresaturación en el polimorfismo del bromhidrato de vortioxetina preparado mediante cristalización reactiva.  Los experimentos se realizaron en cuatro solventes diferentes con una sobresaturación inicial definida, y se investigó el papel de la termodinámica y la cinética en la formación y conversión de los dos polimorfos.  Para comprender mejor el mecanismo de esta cristalización reactiva, se aplicó ReactIR in situ.

Se identificó el polimorfo B como la forma estable, y el polimorfo metastable A fue preferido a altas sobresaturaciones en los cuatro solventes probados.  También determinaron que el polimorfo A se formó en solventes con baja capacidad de aceptación de enlaces de hidrógeno.  Las mediciones de ReactIR mostraron que el efecto de la cinética de reacción sobre el polimorfismo no fue un problema.  Las mediciones de ReactIR junto con estudios de difracción de rayos X en polvo también se utilizaron para seguir la cristalización reactiva y la conversión polimórfica.  Los investigadores informan que la nucleación y el crecimiento de la forma B fueron el paso controlador, y la tasa de conversión aumenta considerablemente con la solubilidad del bromhidrato de vortioxetina y la sobresaturación inicial.

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li y Xiao-Yong Xu, “Transformación polimórfica mediada por solvente de famoxadona de la forma II a la forma I en varios sistemas de solventes mixtos”, Crystals, 2019, 9, 161.

Los autores investigaron el polimorfismo en el fármaco famoxadona y demostraron la presencia de 6 polimorfos.  Realizaron una investigación de la transformación polimórfica mediada por solvente (SMPT) desde la forma metastable II a la forma estable I utilizando tecnología PAT in situ.  Las mediciones FBRM de ParticleTrack midieron el cambio en la longitud de cuerda y ReactIR con sonda in situ monitoreó las concentraciones en solución en función del tiempo. El proceso SMPT se realizó en un sistema de reactor de laboratorio automatizado EasyMax con sondas analíticas.

Indican que el proceso de transformación polimórfica de famoxadona tiene tres etapas que consisten en la disolución de la forma metastable, seguida de la nucleación y crecimiento de la forma estable.  Esta transformación es causada por la diferencia en la solubilidad de los dos polimorfos y el nivel resultante de sobresaturación de la forma estable I durante la cristalización.  Encontraron que el proceso es bastante rápido, y después de 5 minutos, la forma II suspendida desapareció, y la longitud de cuerda asociada con el crecimiento de la forma I aumentó.  La concentración en solución y la sobresaturación disminuyeron rápidamente, lo que se asoció con el crecimiento de la forma I. Los resultados de las mediciones PAT y XRD mostraron que entre los 6 polimorfos de famoxadona, la forma I es la forma termodinámicamente estable y que el proceso de crecimiento de la forma I es el paso determinante de la velocidad en la transformación polimórfica mediada por solvente.

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu y Junbo Gong, “Control del polimorfismo investigando los efectos del solvente y la sobresaturación en el sulfato de hidrógeno de clopidogrel en cristalización reactiva”, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

Los autores afirman que los fármacos polimórficos metastables frecuentemente exhiben una mejor biodisponibilidad y pueden ser difíciles de producir y mantener debido a la posible conversión a un polimorfo más estable. Su investigación se centró en la cristalización reactiva del sulfato de hidrógeno de clopidogrel (CHS) e investigó las dos formas del compuesto con respecto al solvente y los niveles de sobresaturación.  Para determinar la conexión entre las interacciones solvente-soluto y el polimorfismo resultante, se utilizó ReactIR ATR-IR in situ para monitorear continuamente la concentración de soluto y controlar la sobresaturación durante la cristalización, y FBRM (ParticleTrack) para monitorear el número de partículas.  Los polimorfos se investigaron en nueve solventes diferentes con diferentes sobresaturaciones, y las reacciones se realizaron en un reactor de laboratorio automatizado (EasyMax).

Se presentaron datos de sobresaturación y formación polimórfica de CHS en 2-propanol y 2-butanol para obtener la forma II y la forma I, respectivamente, y ATR-FTIR y FBRM monitorearon la cinética y la concentración en tiempo real de la cristalización reactiva de CHS. Se obtuvieron diferentes niveles de sobresaturación cambiando las cantidades de clopidogrel y ácido sulfúrico. A partir de este trabajo, los autores determinaron que el período de inducción de nucleación es el paso determinante de la cinética y que la sobresaturación es el principal impulsor para la formación polimórfica de la cristalización reactiva de CHS en los dos solventes diferentes. Para las condiciones y solventes usados en estos experimentos, encontraron que el polimorfo termodinámicamente estable se obtiene a s < 18, mientras que la forma metastable se forma a un nivel de sobresaturación más alto (s > 21).