Reaksi grignard menghadirkan beberapa tantangan operasional dan mekanistik yang muncul dari sensitivitas ekstrem spesies RMgX dan sifat heterogen dari pembentukannya. 

• Persyaratan paling mendasar adalah penggunaan pelarut dan peralatan gelas yang benar-benar bebas air, karena bahkan jejak kelembapan atau pengotor protik akan segera menonaktifkan reagen, menghasilkan hidrokarbon dan garam magnesium alih-alih pembentukan ikatan karbon–karbon yang produktif. 
• Permukaan magnesium sering terpasivasi oleh lapisan oksida, sehingga menyebabkan periode induksi yang tidak dapat diprediksi atau berkepanjangan sebelum transfer elektron dimulai. Selama fase jeda ini, organohalida dapat menumpuk, menciptakan situasi berbahaya ketika awal reaksi yang mendadak memicu pelepasan panas cepat dan potensi runaway. 
• Tantangan keselamatan termasuk inisiasi eksotermik, percepatan autokatalitik, dan evolusi gas memerlukan pengendalian yang cermat terhadap laju penambahan, suhu, dan pencampuran, terutama pada skala besar. Bahkan setelah dimulai, reaksi tetap sensitif terhadap oksigen, reaksi samping yang bersaing, dan keterbatasan perpindahan massa heterogen. Bersama-sama, faktor-faktor ini memerlukan pengendalian kondisi yang ketat.

Pengembangan Reaksi Grignard Aliran Berkelanjutan untuk Memproduksi Intermediat Kunci Ipatasertib

Diuraikan pengembangan dan penskalaan reaksi Grignard aliran berkelanjutan untuk memproduksi intermediat kunci bagi Ipatasertib. Dengan menggunakan reaktor tangki berpengaduk kontinu bertingkat, proses ini meningkatkan rendemen (80% vs 61%), ketangguhan, dan kualitas produk, sehingga memungkinkan manufaktur farmasi yang efisien dan dapat diskalakan dengan pengendalian proses yang lebih baik. 

"Untuk memperoleh pemahaman proses yang lebih mendalam, sampel analitis at-line diambil di CSTR2 dan CSTR3 menggunakan perangkat Mettler Toledo EasySampler pada frekuensi 30 menit, serta sampel offline lapisan organik kasar untuk setiap putaran DoE sebelum distilasi untuk analisis HPLC." 

Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123

Sintesis Quinazoline Organoseng yang Sangat Terfungsionalisasi untuk Inhibitor KRAS G12C Divarasib (GDC-6036), Dimungkinkan melalui Kimia Aliran Berkelanjutan

Diuraikan pengembangan dan penskalaan proses aliran berkelanjutan untuk mensintesis intermediat quinazoline organoseng, prekursor kunci bagi inhibitor KRAS G12C divarasib (GDC-6036). Sintesis ini melibatkan pertukaran halogen–logam menggunakan reagen Grignard i-PrMgCl·LiCl (kompleks isopropilmagnesium klorida–litium klorida). Reagen Grignard ini bereaksi dengan bromoquinazoline membentuk intermediat organomagnesium quinazoline. Tantangan ketidakstabilan intermediat organomagnesium pada suhu yang lebih tinggi diatasi dengan menggunakan reaktor alir sumbat (PFR) untuk pengendalian suhu dan waktu tinggal yang presisi, kemudian diikuti reaktor tangki berpengaduk kontinu (CSTR) untuk menangani endapan. 

“Analisis spektroskopi FTIR in situ dan data kalorimetri RC1 yang diperoleh selama reaksi batch yang dilakukan pada −20 °C menunjukkan pertukaran Br−Mg yang hampir seketika dan tidak ada bukti akumulasi signifikan i-PrMgCl·LiCl. Hal ini menunjukkan bahwa perpindahan massa yang efisien kemungkinan akan memiliki dampak yang lebih besar terhadap laju reaksi daripada kinetika dasarnya untuk langkah metalasi ini, sehingga waktu tinggal minimum yang masuk akal selama 15s dipilih untuk memungkinkan pencampuran aliran reagen yang lengkap dan andal serta memastikan konversi lengkap menjadi 2.” 

Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164

Proses Aliran Berkelanjutan untuk LSN647712 melalui Penambahan Organologam Ganda ke Dimetilkarbamil Klorida

Studi ini menyajikan proses aliran berkelanjutan yang sangat efisien untuk mensintesis LSN647712, intermediat kunci dalam produksi lasmiditan. Metode ini menggunakan penambahan organologam bertahap ke dimetilkarbamil klorida, dengan memanfaatkan reagen Turbo Grignard dan 2,6-dibromopiridina yang dilitiasi. Selama pembentukan reagen Grignard, ReactIR memantau penurunan puncak C–Cl, menegaskan konversi cepat bahan awal. Dalam proses aliran, sel ReactIR inline digunakan untuk mengukur konsentrasi produk dan reagen yang belum bereaksi, memastikan reaksi berlangsung secara efisien dan terkendali. 

“Berdasarkan data PAT batch, kami mengubah reaktor berjaket menjadi CSTR satu tahap, menghasilkan reagen Grignard dalam jumlah yang lebih besar mengikuti pendekatan yang sudah mapan di skala laboratorium dan produksi… Pemantauan ReactIR berkelanjutan menunjukkan bahwa reaksi berlangsung dalam keadaan yang terkontrol dengan baik selama operasi. Sistem sesuai permintaan dalam reaksi berjaket 0,5 L ini menghasilkan puluhan liter reagen Turbo Grignard selama periode pengembangan”. 

Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354

Sintesis Inhibitor BACE1 E2609/E2071 melalui Sikloadisi Oksima–Olefin Mengikuti Strategi Mitigasi Risiko Proses

Produksi E2609/E2071 didesain ulang untuk menghilangkan tahap kriogenik, intermediat yang tidak stabil, fluorinasi berbahaya, dan trifluorometilasi autokatalitik yang tidak aman. Peningkatan utama mencakup arilasi turbo‑Grignard dengan kendali IR in-situ menggunakan ReactIR. Ini memungkinkan pemantauan waktu nyata terhadap spesies organologam kunci dalam arilasi turbo‑Grignard, menggantikan litiasi kriogenik dan memastikan metalasi yang aman dan lengkap pada 0 °C. Sistem ini juga mengendalikan proses aliran trifluorometilasi autokatalitik dengan melacak akrolein, CF₃TMS, dan pembentukan produk, sehingga mencegah pelarian termal. 

“Pembentukan reagen aril Grignard 29 dan aduk tetrahedral 30 tidak dapat dipantau secara langsung menggunakan metode pengendalian dalam proses (IPC) konvensional (misalnya HPLC, GC). Karena itu, spektroskopi IR in-situ digunakan untuk memantau spesies ini secara langsung…” 

Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223

Pemantauan Waktu Nyata dan In-Situ atas Transmetalasi Grignard dengan Mangan(II) Klorida melalui Spektroskopi Raman

spektroskopi raman in situ digunakan bersama dengan reaktor otomatis EasyMax untuk memantau reaksi transmetalasi antara reagen Grignard dan mangan(II) klorida (MnCl₂) dalam anisol dan 2‑metiltetrahidrofuran (2‑MeTHF). Analisis Raman memungkinkan pelacakan waktu nyata konsumsi MnCl₂ dan pembentukan metilmangan klorida, mengungkap bahwa MnCl₂ yang digiling bereaksi cepat sedangkan MnCl₂ yang tidak digiling secara signifikan memperlambat proses. Pendekatan ini memberikan wawasan kinetik, mendukung optimasi proses, dan sangat cocok untuk sistem reaksi yang sensitif terhadap udara dan kelembapan.  

“Penerapan pemantauan reaksi dengan spektroskopi raman in situ sangat penting untuk reaksi ini guna memahami kinetika dan mekanisme transmetalasi Mg/Mn; oleh karena itu, untuk mencapai kemoselektivitas yang tinggi. Teknik analitis ini juga sangat diinginkan untuk jenis reaksi tertutup dengan kandungan yang sensitif terhadap kelembapan dan udara agar dapat menghindari kesulitan pengambilan sampel yang terkait dengan penggunaan teknik analitis standar.” 

Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446

Evaluasi Bahaya Proses dan Mekanisme Eksotermik untuk Sintesis Reagen Grignard N-ButilmagnesiumBromida dalam Berbagai Pelarut

Studi ini meneliti bahaya termal dan jalur eksotermik yang terkait dengan pembentukan n‑butilmagnesium bromida (n‑BuMgBr) dalam berbagai pelarut eter. Dengan menggunakan kalorimetri reaksi, spektroskopi IR in situ, dan perhitungan kuantum-kimia, para penulis menunjukkan bahwa pelarut alternatif seperti 2‑MeTHF, CPME, dan DGBE secara substansial mengurangi risiko pelarian termal dibandingkan dengan dietil eter dan THF konvensional. Pelarut-pelarut ini menekan pelepasan panas autokatalitik, mengurangi eksoterm terkait inisiasi, dan menstabilkan lingkungan reaksi selama penyisipan magnesium. Penilaian risiko menegaskan bahwa media ini menyediakan jendela operasi yang secara inheren lebih aman, sehingga menjadi pilihan yang lebih unggul untuk manufaktur reagen Grignard skala besar. 

“…karakteristik reaksi diselidiki melalui (1) percobaan isotermal dan isoperibolik, yang memberikan informasi tentang eksotermisitas reaksi, (2) spektroskopi IR, yang memungkinkan pemantauan perubahan spesies selama berlangsungnya reaksi dan dapat membantu menjelaskan mekanisme eksotermik yang dikombinasikan dengan percobaan isotermal dalam pelarut yang berbeda…” 

Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041

Aktivasi/(De)Aktivasi CO₂ dalam Reaksi Karboksilasi: Studi Kasus Menggunakan Reagen Grignard dan Basa Nukleofilik

Studi ini meneliti bagaimana basa nukleofilik, terutama DBU (1,8-diazabisiklo[5.4.0]undek-7-ena), memengaruhi karboksilasi reagen Grignard dengan CO₂. DBU secara unik meningkatkan rendemen produk dan kelarutan CO₂ dibandingkan basa lain. Namun, analisis kinetik menunjukkan bahwa efek katalitik DBU pada langkah penentu laju dapat diabaikan karena penghalang aktivasi yang memang sudah rendah. Temuan ini menyoroti peran DBU dalam meningkatkan penyerapan CO₂, tetapi tidak dalam mempercepat reaksi karboksilasi itu sendiri secara signifikan. 

“…kami melakukan analisis kinetik kompetitif - karena langkah penentu laju awal dari reaksi karboksilasi Grignard - untuk menjelaskan peran aduk basa nukleofilik CO₂ dalam reaksi karboksilasi organologam…Selain DBU, sebagian besar basa menunjukkan efek negatif, menyoroti sifat unik DBU dalam mendorong karboksilasi Grignard…kami berupaya menentukan peran DBU dalam karboksilasi melalui spektroskopi inframerah in situ.” 

Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO₂ (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838  

1. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
2. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
4. Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
5. Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
6. Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
7. Içten, E., Maloney, A. J., Beaver, M. G., Zhu, X., Shen, D. E., Robinson, J. A., Parsons, A. T., Allian, A., Huggins, S., Hart, R., Rolandi, P., Walker, S. D., & Braatz, R. D. (2020). A virtual plant for integrated continuous manufacturing of a carfilzomib drug substance intermediate, Part 2: Enone synthesis via a Barbier-Type Grignard process. Organic Process Research & Development, 24(10), 1876–1890. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00188
8. Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
9. Clagg, K., Hold, S., Kumar, A., Koenig, S. G., & Angelaud, R. (2018). A telescoped Knochel-Hauser/Kumada-Corriu coupling strategy to functionalized aromatic heterocycles. Tetrahedron Letters, 60(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.11.014 
10. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). Continuous Flow Organic Chemistry: Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges. European Journal of Organic Chemistry, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149 
11. Hunter, S. M., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., & Schilling, M. (2018). Process design methodology for organometallic chemistry in continuous flow systems. Tetrahedron, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020 
12. Pedersen, M. J., Skovby, T., Mealy, M. J., Dam-Johansen, K., & Kiil, S. (2018). Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of Melitracen HCL. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368 
13. Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K. E. P., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAR coupling. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070 
14. Changi, S. M., & Wong, S. (2015). Kinetics model for designing grignard reactions in batch or flow operations. Organic Process Research & Development, 20(2), 525–539. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00281
15. Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., & Welch, C. (2014). Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR. Organic Process Research & Development, 19(1), 227–235. https://doi.org/10.1021/op5000978 
16. Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., & Ley, S. V. (2011). Continuous Preparation of Arylmagnesium Reagents in Flow with Inline IR Monitoring. Organic Process Research & Development, 16(5), 1102–1113. https://doi.org/10.1021/op200275d 
17. Kryk, H., Hessel, G., & Schmitt, W. (2007). Improvement of process safety and efficiency of Grignard reactions by Real-Time monitoring. Organic Process Research & Development, 11(6), 1135–1140. https://doi.org/10.1021/op700012g