Az aszimmetrikus katalízis vagy enantioszelektív katalízis olyan kémiai reakció, amely királis vegyületet állít elő akirális kiindulási anyagokból. Az ilyen típusú katalízisben a katalizátor maga is királis, és szelektíven indukálja egy specifikus sztereoizomer képződését a tükörképén.
Az aszimmetrikus katalízis, amely jellemzően átmeneti fémorganikus katalizátorokat, például ródiumot foglal magában, rendkívül hatékony és szelektív megközelítést kínál. A kutatók most a bőségesebb fémek, például a réz felhasználására összpontosítanak a költségek csökkentése és a hozzáférhetőség javítása érdekében. Ez az elmozdulás lehetővé teszi az enyhébb körülmények közötti reakciókat is, minimalizálva a veszélyes reagensek és oldószerek használatát, ezáltal előmozdítva a fenntartható kémiát. Ezenkívül a nemfémes enantioszelektív szerves katalizátorok, például a prolinszármazékok, valamint az enzimeket alkalmazó biokatalizátorok előtérbe kerültek a specifikus enantiomerek előállításában való hatékonyságuk miatt.
A specifikus enantiomerek előállításának alternatív módszerei közé tartozik a sztöchiometrikus szintézis közvetlenül királis szubsztrátokból, a racém keverékek diasztereomerekké történő átalakítása, amelyek nem tükörképek, valamint a kristályosítás és a kromatográfiás felbontás . Ezek a hagyományos módszerek költségesek és időigényesek lehetnek, gyakran jelentős hulladékot termelnek, miközben szuboptimális hozamot és enantiomer tisztaságot biztosítanak.
Ez a tanulmány példákat mutat be a közelmúltban végzett szakértői kutatásokból, amelyek megmutatják, hogy a METTLER TOLEDO technológiái által biztosított mélyreható információk és precíz vezérlés hogyan segíti a zöld és fenntartható kémia támogatását négy tematikus témában:
Az aszimmetrikus katalízis értékes eszköz a kiváló minőségű termékek hatékony és környezetbarát szintéziséhez. Számos előnye van a hagyományos szintetikus módszerekkel szemben:
A kiralitás vagy a "kezesség" bevihető egy aszimmetrikus katalízis reakcióba, hogy több különböző mechanizmuson keresztül nagy mennyiségű sztereoizomert állítson elő. A specifikus mechanizmus az adott reakciókörülményektől és az alkalmazott katalizátor típusától függ. A leggyakrabban használt mechanizmusok a következők:
Az aszimmetrikus szintézis egy molekula sztereokémiával történő szintetizálásának folyamata nagy hozammal. A kémiai szintézis kutatásának kulcsfontosságú területe, mivel egy molekula tulajdonságai és biológiai aktivitása gyakran függ a sztereokémiától.
Míg az aszimmetrikus katalízis az aszimmetrikus szintézis kulcsfontosságú eszköze, a specifikus sztereokémiával rendelkező molekulák királis katalízissel, biokatalízissel vagy organokatalízissel is előállíthatók.
A királis katalízis az aszimmetrikus katalízis egyik részterülete, amely királis katalizátorok alkalmazását foglalja magában a kémiai reakciók sztereoszelektív módon történő megkönnyítésére. A királis katalizátor olyan molekula, amelynek atomjai sajátos térbeli elrendezéssel rendelkeznek, ami kezességet vagy kiralitást kölcsönöz neki. Kémiai reakcióban alkalmazva a királis katalizátor kölcsönhatásba léphet a szubsztrátummal, és egyetlen sztereoizomert állíthat elő nagy hozammal.
A királis katalízis fontossága abban rejlik, hogy sok kémiai reakció sztereoizomerek keverékét eredményezi, amelyek különböző tulajdonságokkal és biológiai aktivitással rendelkezhetnek. Királis katalizátorok alkalmazásával egyetlen sztereoizomer szelektíven előállítható. Ez a sztereoizomer jobb tulajdonságokkal és nagyobb hasznossággal rendelkezhet.
Például a gyógyszeriparban egy gyógyszer hatékonysága és biztonságossága gyakran függ a sztereokémiától. A királis katalízis egyetlen gyógyszer sztereoizomerjét állíthatja elő. Ez a módszer magas hozamot ér el. Javítja a gyógyszer terápiás potenciálját. Csökkenti a mellékhatások valószínűségét is. Ezen vegyületek egyetlen sztereoizomerjének szelektív előállításának képessége javíthatja a tulajdonságokat. Növelheti a hatékonyságot és csökkentheti a hulladékot is.
A biokatalízis vagy enzimatikus katalízis biológiailag aktív komponensek alkalmazása a kémiai átalakulások katalizálására. A biokatalízis elsősorban széncentrikus reakciók spektrumát segíti elő, amelyek a sejtmentes, teljesen in vitro és a fermentáció által közvetített folyamatokig terjedő környezetben fordulnak elő élő sejtkultúrákban.
A biokatalízis több okból is hasznos alternatívája a hagyományos kémiai katalízisnek. Enzimatikus biokatalizátor reakciók:
1. Erősen kemo-, regio- és enantiospecifikusak
2. Gyakran gyors kinetikával rendelkezik
3. Enyhébb körülmények között működjön, mint a kémiai katalizátorok
4. Szüntesse meg a fémkatalizátorok hulladékának, toxicitásának és költségeinek kérdését
5. Csökkentse a kémiai reakciókkal kapcsolatos energiaigényt
Az organokatalízis specifikus szerves molekulákat használ, amelyek katalitikus aktiválással felgyorsíthatják a kémiai reakciókat. Hatékonyságuk és szelektivitásuk miatt a szerves katalizátorok vonzóak a fenntartható kémia felé irányuló erőfeszítésekben, lehetővé téve a zöld kémia számos elsődleges tételét, ami kevésbé veszélyes szintéziseket, nagyobb energiahatékonyságot és atomgazdaságot eredményez.
Az aszimmetrikus organokatalízis előnyös a vegyületek kívánt enantiomer és/vagy diasztereomer formáinak elérésében, ami fontos a gyógyszerészeti szintézisekben. A szerves katalizátorokat használó reakciók általában négy különböző mechanizmuson keresztül zajlanak, attól függően, hogy a katalizátor Lewis-savként, Lewis-bázisként, Brønsted-savaként vagy Brønsted-bázisként működik-e. Így a szerves katalízis hatóköre széles, és a reakciók számos különböző osztályát befolyásolja.
A reakciókinetikának, a mechanizmusnak, a katalitikus ciklusoknak és a változók hatásának alapos megértése elengedhetetlen az enantiomer arányok és a termékhozam optimalizálásához, valamint a költségek és a hulladék csökkentéséhez.
A pontos adatok megszerzéséhez kritikus fontosságú az alapvető reakcióparaméterek, például a hőmérséklet, a nyomás, a reagens adagolási sebessége és a keverési sebesség pontos szabályozása. Az automatizált laboratóriumi reaktorokat széles körben használják tudományos és ipari környezetben ennek a szabályozásnak az elérésére. Az EasyMax™ laboratóriumi reaktor képességeinek közelmúltbeli bővítése akár -78 °C-ig is pontos hőmérséklet-szabályozással bővíti a katalitikus folyamatok tervezési terét.
A kiváló reaktorvezérlés növeli a reakciómérések pontosságát, beleértve a reagensek, reagensek, katalizátorfajták, tranziens intermedierek és melléktermék-szennyeződések elemzését. A reakciófajok valós idejű nyomon követése lehetővé teszi olyan adatokban gazdag kísérletek gyűjtését, amelyek tájékoztathatják a kinetikai paraméterek kidolgozását és támogathatják a javasolt reakciómechanizmusokat, beleértve a katalitikus ciklusokat is.
Az in-situ, valós idejű FTIR és Raman-spektroszkópia bevált technikák a katalitikus reakciók mélyebb megértésére. A ReactIR és a ReactRaman™™ spektrométereket kémiai reakcióelemzésre tervezték, és olyan beillesztő szondák és áramlási cellák széles választékát kínálják, amelyek képesek kezelni a katalitikus reakciók vizsgálatához gyakran szükséges hőmérséklet- és nyomástartományt.
A kémiai reakciók automatizált mintavételezése lehetővé teszi a termelékenység növelését azáltal, hogy két skálán kezeli a kihívásokat:
Az EasySampler™ egy automatizált reaktormintavételi rendszer, amelyet reakcióminták inline gyűjtésére, kioltására és hígítására terveztek. Lehetővé teszi a minták reakciókörülmények között történő visszanyerését, és kiküszöböli a kézi mintavételi folyamat kihívásait.
A DirectInject-LC™ a kémiai reakciók helyszíni, valós idejű elemzését biztosítja kromatográfiás mérések segítségével. Az automatizált rendszer a kromatográfiával kapcsolatos bonyolult kérdéseket kezeli, mint például a reakciómintavétel, a kioltás, a hígítás és a kromatográffal való interfész. A DirectInject-LC megkülönbözteti és méri a kulcsfontosságú fajokat a reakció előrehaladtával, mélyreható megértést adva a reakció kinetikájáról, mechanizmusáról és a változók reakció kimenetelére gyakorolt hatásáról. A DirectInject-LC interfészek HPLC-MS, UHPLC és királis HPLC rendszerekkel a fejlett elválasztási és elemzési képesség érdekében.
A katalitikus reakciók felskálázásakor a kémiai reakciók modellezésének legújabb eredményei biztosítják a biztonságosabb, nagyobb hozamú, kevesebb szennyeződéssel rendelkező reakciókhoz szükséges információkat. A kísérleti adatok dinamikus modellezése mélyebb betekintést nyújt a reakciókinetikába és a reakcióváltozók hatásába is.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W. és Liu, G. (2021). NI / ANTPHOS-katalizált sztereoszelektív aszimmetrikus intramolekuláris reduktív csatolás az N-1,6-alkinonákból. A Szerves Kémiai Folyóirat, 86(7), 5166–5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
A szerzők egy sor pirrolidint tartalmaznak, amelyek királis tercier allil-alkoholokat tartalmaznak (>99:1 E/Z sztereoszelektivitással és >99:1 er), az N-1,6-alkinonok aszimmetrikus nikkel-katalizált reduktív csatolásából. Ezt bisz(ciklooktadién)nikkel(0) felhasználásával érték el egy P-királis monofoszfin ligandummal [(R)-AntPhos] és redukálószerként trietil-szilánnal. Ezután megvizsgálták a reakció mechanizmusát, arra összpontosítva, hogy az (R)-AntPhos hogyan befolyásolja a tercier allilalkohol rész sztereoszelektivitását és enantioszelektivitását. Javasoltak egy monomer metallociklikus modellt az N-1,6-alkinonok és az (R)-AntPhos aszimmetrikus reduktív csatolásának katalitikus ciklusára, és in situ FTIR kísérletet végeztek a katalitikus ciklus vizsgálatára.
A Ni(cod)2 és (R)-AntPhos ligandum sztöchiometikus mennyiségeit összekevertük, és egy 1392-1-es IR-sávot követtünk, ami a katalitikus ciklus első szakaszában lévő Ni(0) (R)-AntPhos vegyületre utal. Az N-1,6-alkinon hozzáadásával egy erős ketonsáv jelent meg 1708 cm-1-nél , amely fokozatosan csökkent, ahogy az alkinon reagált, és a javasolt katalitikus ciklus harmadik szakaszában Ni(II) metallociklust képezett. A HSiEt3 redukálószer hozzáadásával egy 2092 cm-1-es sávot figyeltünk meg, amely idővel csökkent a ciklizált tercier allil-alkohol képződésével. A mélyreható mechanisztikus vizsgálat és a ReactIR adatok lehetővé tették a szerzők számára annak megállapítását, hogy a cikloaddíciós Ni(II) metallaciklus határozza meg az enantioszelektivitást, és az (R)-AntPhos ligandum kulcsfontosságú, mivel terjedelmes, π konjugált rendszert biztosít, amely befolyásolja a sztereokémiát.
Sharma, H. A., Essman, J. Z. és Jacobsen, E. N. (2021). Enantioszelektív katalitikus 1,2-bórát-átrendeződések. Tudomány, 374(6568), 752–757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
A szerzők megjegyezték, hogy egy katalitikusan hozzáférhető közös királis intermedier értékes lehet a triszubsztituált sztereocentrumokat tartalmazó molekulák széles skálájának szintézisében. Feltételezték, hogy a pinakol-szubsztituált diklór-metil-bórátok katalizátoron keresztüli enantioszelektív átrendeződése a triszubsztituált sztereocentrumokat eredményezheti. Modellreakcióként egy lítium-bór szubsztrát átrendeződését vizsgáltuk. Arilpirrolidin-terc-leucinból származó tiokarbamid felhasználásával egy α-klór-bór-észter terméket szintetizáltunk 48%-os ee-vel. Azt találták, hogy amikor a tiokarbamid jelen volt a lítium-bórát kezdeti szintézise során (diklór-metil-bórsavból, pinakol-észterből és n-butil-lítiumból), az így kapott α-klór-bór-észter termék 92%-os ee-t mutatott.
Ezt a munkát követően stabil izothiourea-bór-prekatalizátort fejlesztettünk ki, és amikor ezt a vegyületet LiHMDS-sel litiáltuk, az in situ FTIR (ReactIR) mérések szignifikáns eltolódásokat mutattak mind az izotiokarbamid N–C–N sávban, mind az amid C–O sávban. Ezek az eltolódások visszafordíthatók voltak, amikor HCl-t adtak hozzá. A szerzők azt feltételezték, hogy az előkatalizátorban lévő N-H kötést a LiHMDS kelátképző eljárással deprotonálta. DFT-méréseket végeztek, amelyek alátámasztották a megfigyelt kísérleti IR-eltolódásokat. Ezen információk birtokában a szerzők megvizsgálták az új lítium-tiokarbamid-bór-kápolt katalizátorrendszer hatókörét C-C, C-N és C-O kötéseket tartalmazó, kiváló ee-vel és hozammal rendelkező molekulák széles körének szintézisére.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M. és List, B. (2016). Aszimmetrikus ellenanion-irányított Lewis-sav szerves katalízis az aldehidek skálázható cianoszililésére. Természeti kommunikáció, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
A szerzők egy aszimmetrikus Lewis-savkatalízis módszer kifejlesztéséről számolnak be aldehidek cianoszililezésére trimetil-szilil-cianid és királis diszulfonimid előkatalizátor segítségével. A nagy aktivitás eredményeként a 0,05%-0,005%-os katalizátorterhelés hatékony volt a kívánt cianohidrintermék előállításában. A szerzők arról számolnak be, hogy a katalizátor inaktív periódusa figyelhető meg, amelyet víz reverzibilisen indukálhat. Ennek a fejleménynek a további megértéséhez in situ FTIR-t használtak, amely jelentős betekintést nyújtott a prekatalitikus ciklusba.
Az aldehid reagens koncentrációjának nyomon követésére az 1703 cm-1 karbonilsávot követtük az időhöz viszonyítva. Érdekes módon egy ideig nem figyeltek meg reakciót, majd az átalakulás gyorsan folytatódott. A szerzők úgy gondolták, hogy a nyugalmi időszak oka a reakciókeverékben lévő vízzel függhet össze. Egy kísérleti protokoll révén, amelynek során ellenőrzött mennyiségű vizet adtak a reakciókeverékhez, bebizonyosodott, hogy a víz valóban felelős a katalitikusan aktív fajok hidrolízise révén történő aktivitás hiányáért. Korábbi munkákban, amelyekben egy szilil-ketén-acetált reakcióba hoztunk egy aldehiddel diszulfonomid katalizátor jelenlétében, nem figyeltek meg nyugalmi periódust. Úgy gondolták, hogy ennek oka lehet a szilil-ketén-acetál és az előkatalizátor közötti nagy reakcióképesség, amely azonnal regenerálja az aktív Lewis-savas katalizátort. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére a jelenlegi munkában katalitikus mennyiségű szilil-ketén-acetált használtak aktivátorként, és megállapították, hogy a nyugalmi időszakot elkerülték. További kísérletek alapján egy prekatalitikus ciklust javasoltak, amely tükrözi a nyugalmi időszakot.
Az aszimmetrikus katalízis széles körben alkalmazott módszer a királis molekulák specifikus enantiomerjeinek szintézisére. Az aszimmetrikus katalízis általában egy vagy több királis ligandumot tartalmazó fémorganikus vegyületeket foglal magában. Mivel a folyamat katalitikus jellegű, a királis katalizátor jelentéktelen mennyisége hat a prokirális szubsztrátumra, jelentős mennyiségű kívánt enantiomert termelve. Így hatékony eszköz a gyógyszeripar, az élelmiszeripar, az agrokémiai és a kozmetikai ipar által igényelt hatalmas mennyiségű specifikus enantiomer vegyület előállítására.
Az aszimmetrikus katalízis jelentős szerepet játszik a fontos vegyi anyagok, például gyógyszerek, agrokémiai anyagok és anyagok előállításában, valamint a természetes termékek szintézisében. Lehetővé teszi az enantiompure vegyületek hatékony előállítását, amelyek nélkülözhetetlenek a gyógyszerfejlesztéshez és a vegyipar számos más alkalmazásához. Az aszimmetrikus katalízis számos mechanizmussal érhető el, beleértve a Lewis-sav-bázis kölcsönhatásokat, a hidrogénkötést és a fém-ligandum koordinációt. Az aszimmetrikus katalízisben általánosan használt királis katalizátorok közé tartoznak a királis ligandumok, a királis segédanyagok és a királis Lewis-savak. Új és hatékonyabb aszimmetrikus katalitikus folyamatok kifejlesztése aktív kutatási terület a kémiában, amelynek célja a királis szintézis hatékonyságának és szelektivitásának javítása.
Számos példa van az aszimmetrikus katalízisben használt királis katalizátorokra. A leggyakoribbak:
Az aszimmetrikus katalízisben lévő termék sztereokémiáját a királis katalizátor szabályozza. A katalizátor királis környezetet indukál a reagáló molekulák körül, ami szelektíven kedvez az egyik enantiomer képződésének a másikkal szemben. A pontos mechanizmus, amellyel a királis katalizátor szabályozza a reakció sztereokémiáját, a katalizátor típusától és a katalizálandó reakciótól függ.