Az organokatalízis olyan specifikus szerves molekulák használata, amelyek katalitikus aktiválással felgyorsíthatják a kémiai reakciókat. A katalizátorok másik két fő osztályával, a fémorganizmussal és az enzimekkel ellentétben a szerves katalízis nem igényel fémeket vagy nagy komplex molekulákat a katalitikus aktiválás eléréséhez. Hatékonyságuk és szelektivitásuk miatt a szerves katalizátorok érdekesek a fenntartható kémia felé irányuló erőfeszítésekben. Valójában a szerves katalízis támogatja a zöld kémia számos fő tételét, kevésbé veszélyes szintéziseket, nagyobb energiahatékonyságot és atomgazdaságosságot biztosítva.
Az aszimmetrikus organokatalízis hasznos a vegyületek kívánt enantiomer és/vagy diasztereomer formáinak eléréséhez, amelyek különösen fontosak a gyógyszerészeti szintézisekben. A szerves katalizátorokat használó reakciók általában négy különböző mechanizmuson keresztül zajlanak, attól függően, hogy a katalizátor Lewis-savként, Lewis-bázisként, Brønsted-savaként vagy Brønsted-bázisként működik-e. Így az organokatalízis hatóköre meglehetősen széles, és számos különböző reakcióosztályt befolyásol.
Ez a tanulmány példákat mutat be a közelmúltban végzett szakértői kutatásokból, amelyek megmutatják, hogy a METTLER TOLEDO technológiái által biztosított mélyreható információk és precíz vezérlés hogyan segíti a zöld és fenntartható kémia támogatását négy tematikus témában:
Számos előnye van az organokatalizátorok királis szintézisekben történő alkalmazásának. A szerves katalizátorok általában viszonylag egyszerű, robusztus molekulák, amelyek olcsók és könnyen elérhetők. A szerves katalizátorok testreszabhatók, hogy hatékonyak legyenek specifikus enantiomerek létrehozásában. Mivel fémmentesek, jellemzően kevésbé mérgezőek és kevesebb veszélyes hulladékot termelnek a tisztításhoz. A szerves katalízishez szükséges reakciókörülmények általában kevésbé szélsőségesek a hőmérséklet/nyomás tekintetében, és a szerves katalizátorok kevésbé érzékenyek a levegőre és a nedvességre, mint például a fémorganikus katalizátorok. Így a szerves katalízis sok ígéretet rejt magában a fenntartható kémia elérésében. Az organokatalizátorok nagyon hasznosak olyan szintézisek elvégzéséhez, amelyeket más eszközökkel nehéz vagy lehetetlen elvégezni. Bár az enzimatikus katalizátorok rendkívül aktívak, hatékonyak és szelektívek, általában korlátozott hatókörrel rendelkeznek, és elősegítik egy enantiomer képződését, ami nem biztos, hogy elfogadható.
Ami a hátrányokat illeti, a szerves katalizátorok nem olyan hatékonyak vagy aktívak, mint az enzimatikus katalízis. Ez azt jelenti, hogy a katalizátorok terhelésének sokkal nagyobbnak kell lennie, a reakciók általában lassabbak, és problémák merülnek fel a termékek katalizátortól való elválasztásával kapcsolatban. Így az organokatalízisen alapuló reakciók ipari alkalmazásokhoz való skálázása kihívást jelenthet. Ezenkívül a szerves katalizátorok kevésbé hatékonyak, mint a fémorganikus katalizátorok, ha a kémia inert kötések aktiválását igényli, például a CH funkcionalizációban. Fontos megjegyezni, hogy a zöld kémia fokozott kutatásának köszönhetően jelentős erőfeszítések folynak a Földön bővelkedő fémek, például a vas felhasználására a mérgezőbb vagy drágább átmeneti fémek helyettesítésére, ezáltal némileg enyhítve a szerves katalízis egyik előnyét.
2000-ben David MacMillan professzor megalkotta az "organokatalízis" kifejezést, hogy leírja a szubsztöchiometrikus szerves molekulák reakciók aktiválására való felhasználását¹. 2005-ben Benjamin List professzor azt javasolta, hogy a szerves katalizátorokat mechanizmusuk alapján lehet osztályozni, azaz Lewis-savaként vagy bázisként, valamint Brønsted-savként vagy bázisként működnek. A királis fémmentes katalizátorok fejlesztésével kapcsolatos korábbi munkák egy része az amin és ketonvegyületek használatára összpontosított. Az elmúlt 20 évben azonban jelentősen bővült a szerves katalizátorok kutatása és fejlesztése. Ezek közé tartoznak az iminiumionok, piperidinek, enaminok, 4-dimetil-aminopiridin (DMAP), 2-amino-2'-hidroxi-1,1'-binaftil (NOBIN), prolinok, imidazolidinonok, tiazoliumsók, ammónium-enolátok és karbamid-, tiokarbamid-, foszfen-, karbén-, foszforsav alapú szerves katalizátorok. A szerves katalizátorokat a leggyakoribb reakcióosztályokhoz használták, beleértve a Diels-Alder, a Freidel-Crafts, a Mannich aminoalkilezéseket, a Michael addíciós reakciókat, az aldolreakciókat stb. Több ezer szerves katalizátor létezik, amelyeket szintetizáltak és használtak a reakcióosztályok széles skálájához.
1. Imbler, S., Santora, M. és Engelbrecht, C. (2021, október 6.). Kémiai Nobel-díjat ítéltek oda tudósoknak a jobb katalizátorokat építő eszközért. A New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
A szerves katalízis alkalmazása exponenciálisan növekszik a benne rejlő előnyök miatt. Ennek a növekedésnek az oka részben ezeknek a katalitikus folyamatoknak a kinetikájának, mechanizmusainak és útvonalainak mélyreható megértésének közvetlen eredménye. Mivel egyre nagyobb hangsúlyt fektetnek a szerves katalízis ipari alkalmazásaira, egyre nagyobb szükség van a méretnöveléssel és a reakciókörülmények optimalizálásával kapcsolatos információkra.
Ezekhez a mérésekhez kiváló minőségű adatok megszerzéséhez az alapvető reakcióparaméterek/változók pontos és pontos ellenőrzésére van szükség, beleértve a hőmérsékletet, a nyomást, a reagens adagolási sebességét és a keverési sebességet. Az EasyMax™ és az OptiMax™ automatizált vegyi reaktorokat akadémiai és ipari laboratóriumokban használják erre a célra. Az EasyMax képességeit nemrégiben kibővítették, hogy lehetővé tegye a hőmérséklet pontos szabályozását akár -90 °C-ig, ezáltal kibővítve a katalitikus folyamatok tervezési terét általában. Ezenkívül az EasyMax felszerelhető kalorimetriai képességgel (EasyMax HFCal) a reakció termodinamikai tulajdonságainak mérésére és biztonsági megfontolásokra.
A kiváló reaktorvezérlés által nyújtott biztosíték megkönnyíti a reagenseket, reagenseket, katalizátorfajokat, tranziens intermediereket és melléktermék-szennyeződéseket tartalmazó reakciófajok mérési pontosságába vetett bizalmat. Ezeknek a reakciófajoknak az in situ, valós idejű nyomon követéséből származó adatokban gazdag kísérletek felgyorsítják a kinetikai paraméterek fejlesztését és a javasolt reakciómechanizmusok támogatását, beleértve a katalitikus ciklusokat is. Amint azt a kémiai szakirodalom bemutatta, az in-situ, valós idejű FTIR és Raman-spektroszkópia jól bevált módszerek a katalitikus reakciók mélyreható megértésére. A ReactIR™ és a ReactRaman™ kifejezetten kémiai reakcióelemzésre lett kifejlesztve, és számos beillesztő szondával és áramlási cellával rendelkezik, amelyek kezelik a katalitikus reakciók vizsgálatához gyakran szükséges széles hőmérséklet- és nyomástartományt.
Ha kromatográfiás elemzésre van szükség, az EasySampler™ egy automatizált mintavételi technológia a reakcióminták inline mintavételéhez, kioltásához és hígításához. Ez a technológia lehetővé teszi a minták reakciókörülmények között történő visszanyerését, kiküszöbölve a kihívást jelentő hőmérsékleten, nyomáson és/vagy levegőérzékeny reakciókon végzett kémiai kézi mintavétellel kapcsolatos problémákat. Az online HPLC-elemzéshez a DirectInject-LC™ használható a közel valós idejű reakciók és kristályosodás megértéséhez. A teljesen automatizált gyorsreagálású mintavétel és befecskendezés a HPLC-t az online reakciófigyelés hatékony új technológiájává alakítja.
Az EasyMax és az OptiMax automatizált szintézisreaktorok kémiai munkaállomások, amelyek ideálisak szerves katalitikus reakciók kutatására, fejlesztésére és paramétereinek optimalizálására. A szintézis munkaállomások gyakorlatilag az összes reakcióváltozó pontos vezérlését teszik lehetővé, beleértve a magas vagy környezeti hőmérsékleten végzett műveleteket is.
A ReactIR és a ReactRaman rendszerek lehetővé teszik a tudósok számára, hogy valós időben mérjék a reakciótrendeket és -profilokat, rendkívül specifikus információkat nyújtva a kinetikáról, a mechanizmusról, az útvonalakról és a reakcióváltozók teljesítményre gyakorolt hatásáról. Molekuláris spektroszkópia segítségével ezek az analizátorok nyomon követik a reagenseket, reagenseket, intermediereket, katalitikus fajokat, termékeket és melléktermékeket, ahogy azok a reakció során változnak. A Raman és az FTIR egymást kiegészítő módszerek, és a vizsgált kémiától függően mindegyiknek megvannak a maga erősségei.
Az EasySampler előre programozott vagy azonnali, automatizált mintavételt biztosít a kémiai reakciókról egy teljes reakciósorozaton keresztül. Az EasySampler automatikusan rögzíti a reakciómintákat, azonnal lehűti a mintákat a reakció körülményei között, és végül a felhasználó által meghatározott koncentrációra hígítja a mintát.
A DirectInject-LC jelentős áttörést jelent a kémiai reakciók elemzésében, mivel in situ, valós idejű folyadékkromatográfiás elemzési képességet biztosít. A DirectInject-LC lehetővé teszi a minták gyors, in situ elemzését a teljesen automatizált mintavétel és befecskendezés révén, lehetővé téve a reakció előrehaladásának folyamatos nyomon követését.
Schnitzer, T. és Wennemers, H. (2020). Másodlagos aminkatalizátorok deaktiválása aldolreakció-aminkatalízissel oldószermentes körülmények között. A Szerves Kémia Folyóirata, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
A szerzők megjegyzik, hogy a királis aminok kiváló katalizátorok az elektrofilek ketonokkal vagy aldehidekkel való reakcióihoz, de a nemkívánatos melléktermékek nagyon alacsony katalizátorszint mellett deaktiválhatják a katalizátort. Az aminkatalizátorok deaktiválási folyamatának vizsgálatához olyan tripeptidet használtak, amely hatékonyan katalizálja az aldehidek és nitroolefinek konjugált addíciós reakcióit ≤1 mol %-os katalizátorterhelés mellett. Kísérleteikben in situ FTIR-t (ReactIR) használtak a reakciósebesség nyomon követésére a γ-nitroaldehid termék képződésének időfüggvényében változó reagenskoncentrációk és katalizátorterhelések mellett.
1%-os vagy 0,1%-os katalizátorterhelés mellett a nitroolefin kiindulási anyag legmagasabb koncentrációja eredményezte a legmagasabb reakciósebességet. Ennek ellenére mindkét katalizátorterhelés esetében az ütem idővel lelassult. Továbbá megfigyelték, hogy a legalacsonyabb nitroolefin koncentráció magasabb reakciósebességet biztosított, és hogy 16 óra elteltével több termék képződött az alacsonyabb kiindulási anyag-koncentrációjú reakciók révén. Kijelentették, hogy a reakció előrehaladtával idővel képződő vegyületnek deaktiválnia kell a katalizátort.
További vizsgálatok során megállapították, hogy az aldolreakció deaktiválja a katalizátort egy közbenső cikluson kívüli vegyület képződésével, és hogy a deaktiválás nagy szubsztrátkoncentráció és alacsony katalizátorterhelés esetén a legnagyobb. Ezenkívül kiváló hozamot értek el alacsony katalizátorterhelés mellett egy erősen kemoszelektív peptidkatalizátor használatával. Megjegyezték, hogy a termék hozama szempontjából fontos ezeknek az aminkatalizátoroknak a használata, a kemoszelektivitás, a reakcióképesség és a sztereoszelektivitás. Ez különösen fontos, ha az oldószermentes reakciókat a fenntartható kémia szempontjából kívánatosnak tekintjük.
Zhang, Z. és List, B. (2013). A királis diszulfonimid-katalizált Mukaiyama Aldol-reakció kinetikája. Ázsiai Szerves Kémiai Folyóirat, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
A szerzők megjegyzik, hogy a Mukaiyama aldol reakció hatékony, bevált módszer a királis molekulák kifejlesztésére. Korábbi munkájuk során a szerzők királis szulfonimideket fejlesztettek ki, amelyek erős Brønsted-savak, és szililezve kiváló szerves Lewis-savkatalizátorok, amelyek nagy enantioszelektivitással katalizálhatják a Mukaiyama aldol reakciókat. Továbbá azt állítják, hogy több Lewis-savval katalizált transzformációt vizsgáltak, és több betekintést kívántak nyerni ezeknek az organokatalizátoroknak a mechanizmusába. A cikkben tárgyalt kutatásban a királis szulfonamid által katalizált Mukaiyama aldol reakció kinetikus vizsgálatát végezték a ReactIR kísérletek adatai alapján a reakció előrehaladásának kinetikus elemzésével (RPKA).
E kísérletek alapján megállapították, hogy a 4-es diszulfonimid által katalizált Mukaiyama aldol-reakció sebességegyenlete a következőképpen írható le: rate=k x [1]0,55 x [2] x [4], és hogy az aktiválási energia 2,9 kcal mol-1, ami összhangban van azzal a megfigyeléssel, hogy a reakció alacsony hőmérsékleten is gyorsan megy végbe. Továbbá a kinetika alapján egy katalitikus ciklust javasoltak, amelyben a katalizátor nyugalmi állapota a szililt katalizátor (5) és a katalizátorhoz kötött aldehid (6) kombinációja lehet.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M. és List, B. (2016). Aszimmetrikus ellenanion-irányított Lewis-sav szerves katalízis aldehidek skálázható cianoszililációjához. Természeti kommunikáció, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
A szerzők egy aszimmetrikus Lewis-sav szerves katalízis módszer kifejlesztéséről számolnak be aldehidek cianoszililezésére trimetil-szilil-cianid és királis diszulfonimid előkatalizátor segítségével. A nagy aktivitás eredményeként a 0,05 % és 0,005 % közötti katalizátorterhelés hatékony volt a kívánt cianohidrintermék előállításában. A szerzők arról számolnak be, hogy a katalizátor inaktív periódusa figyelhető meg, amelyet víz reverzibilisen indukálhat. Az in situ FTIR-t használták ennek a fejlődésnek a további megértésére, és jelentős betekintést nyújtottak a prekatalitikus ciklusba.
Az aldehid reagens koncentrációjának nyomon követésére az 1703 cm-1 karbonilsávot követtük az időhöz viszonyítva. Érdekes módon egy ideig nem figyeltek meg reakciót, majd az átalakulás meglehetősen gyorsan ment végbe. A szerzők úgy gondolták, hogy a nyugalmi időszak oka a reakciókeverékben lévő vízhez kapcsolódhat, és egy kísérleti protokoll, amely szabályozott mennyiségű vizet adott a reakciókeverékhez, bebizonyította, hogy a víz valóban felelős a katalitikusan aktív fajok hidrolízisével történő aktivitás hiányáért. Korábbi munkákban, amelyekben egy szilil-ketén-acetált reakcióba hoztunk egy aldehiddel diszulfonomid katalizátor jelenlétében, nem figyeltek meg nyugalmi periódust. Úgy gondolták, hogy ennek oka lehet a szilil-ketén-acetál és az előkatalizátor közötti nagy reakcióképesség, amely azonnal regenerálja az aktív Lewis-sav szerves katalizátort. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére a jelenlegi munkában katalitikus mennyiségű szilil-ketén-acetált használtak aktivátorként, és megállapították, hogy a nyugalmi időszakot elkerülték. További kísérletek alapján egy prekatalitikus ciklust javasoltak, amely tükrözi a nyugalmi időszakot.