Alquilación de Friedel-Crafts

La alquilación de Friedel-Crafts sintetiza productos alquilados, como los alquilbencenos, mediante la reacción de alquenos o haluros de alquilo con hidrocarburos aromáticos. La reacción elimina un átomo de hidrógeno del anillo aromático y lo sustituye por un electrófilo. De este modo, se produce mediante sustitución electrófila aromática y se cataliza usando ácidos de Lewis fuertes, como AlCl₃ o FeCl₃. Según la cantidad de sustituyentes en el haluro de alquilo (es decir, haluro de alquilo primario, secundario o terciario), la especie de alquilo con carga positiva interactúa con el anillo aromático como un carbocatión simple o como un complejo de carbocatión del ácido de Lewis.

El mecanismo de la alquilación de Friedel-Crafts se produce en varios pasos. En primer lugar, el haluro de alquilo y el ácido de Lewis reaccionan para formar el carbocatión. Este, después, ataca el anillo aromático rompiendo uno de los dobles enlaces del anillo, lo que provoca la formación de un compuesto intermedio no aromático. Entonces, se produce la desprotonación de este intermedio, el anillo recupera la aromaticidad y el protón eliminado forma un ácido que restablece el catalizador ácido de Lewis.

Las reacciones de Friedel-Crafts son de las más importantes de la química orgánica para la activación de C-H y la formación de enlaces C-C. Al añadir un grupo alquilo a una molécula de areno, las alquilaciones del estilo Friedel-Crafts forman la base para la producción de una serie diversa de productos industriales. La química toma materia prima química común, como el benceno, y la convierte en una amplia variedad de productos intermedios y finales. Una de las alquilaciones industriales clásicas de Friedel-Crafts es la reacción catalizada por ácido de benceno y etileno para producir etilbenceno. La escala de producción de etilbenceno es enorme, la cual se mide en millones de toneladas al año. Es la molécula precursora del estireno, que, a su vez, se usa en la formación de polímeros de poliestireno. El cumeno, el xileno y el tolueno pueden producirse mediante reacciones de tipo Friedel-Craft. Por ejemplo, el p-xileno es una molécula precursora que se emplea para formar monómeros de tereftalato de dimetilo y ácido tereftálico usados en la producción de tereftalato de polietileno (PET). Además, las alquilaciones de Friedel-Crafts desempeñan una función importante en el desarrollo de productos químicos puros y naturales. 

La diferencia fundamental entre la alquilación y la acilación de Friedel-Crafts es que en la primera reacción se alquila un hidrocarburo aromático, mientras que en la última se acila el areno. Asimismo, la acilación de Friedel-Crafts ayuda a superar algunas de las limitaciones fundamentales de la síntesis de alquilación de Friedel-Crafts. Entre estas limitaciones, se incluye el hecho de que solo se pueden preparar algunos compuestos de alquilbenceno debido a la transposición del carbocatión y la tendencia a la sobrealquilación de la molécula que da lugar a productos secundarios no deseados.

En la acilación de Friedel-Crafts, el grupo acilo [-C(O)R] forma un ion acilio en presencia de AlCl₃. El ion acilio ataca el anillo de benceno, que forma un intermedio complejo en el que el anillo pierde su aromaticidad. Seguidamente, el ion AlCL₄ elimina un protón del anillo, lo que hace recuperar la aromaticidad y regenerar el catalizador AlCl₃. El producto resultante es el anillo con una mitad de cetona unida. Debido a la estabilización por resonancia del ion acilio, no se producen reorganizaciones, mientras que la desactivación detiene el ataque electrófilo, lo que elimina más sustituciones de anillos.

La reacción de alquilación clásica de Friedel-Crafts es una reacción de sustitución electrófila catalizada que surge a partir de un ataque de carbocatión en el doble enlace de una molécula de areno. El catalizador de esta reacción suele ser un cloruro, como AlCl₃, que actúa como agente de condensación. Este enfoque de la alquilación ha dado lugar al desarrollo de distintas moléculas de hidrocarburos. Además de la alquilación de moléculas de areno, la reacción de Friedel-Crafts se ha ampliado para incluir una variedad de compuestos derivados de la alquilación o acilación de hidrocarburos alifáticos que contienen dobles enlaces. De esta manera, la reacción de alquilación de Friedel-Crafts ha demostrado su valor para la síntesis de una amplia gama de polímeros importantes mediante la polimerización de hidrocarburos no saturados.

La diversidad de alquilaciones (y acilaciones) de tipo Friedel-Crafts se ha visto impulsada por el desarrollo de una gran variedad de catalizadores diferentes que son compatibles con las distintas aplicaciones. Por lo general, estos incluyen ácidos de Lewis (AlCl₃, FeCL₃) o ácidos de Brønsted próticos (HF, H₂SO_4, etc.), así como estructuras reticuladas sólidas, como resinas ácidas de intercambio catiónico, zeolitas intercambiadas con ácido anhidro y materiales a base de carbono, como el grafeno.

Existe una gran variedad de sustratos, reactivos, catalizadores y condiciones de reacción que se emplean en las alquilaciones de Friedel-Crafts. Dado el alcance y la diversidad de esta clase de reacción, es preciso disponer de un conocimiento profundo de la cinética, la termodinámica y el efecto de las variables de reacción para optimizar la seguridad, el escalado y el desarrollo de la reacción, así como para cumplir con los objetivos de calidad y rendimiento del producto.

Los reactores químicos automatizados y los calorímetros de reacción desempeñan un papel importante a la hora de asegurar que se entienda bien la energía de la reacción y que el efecto de las variables en el rendimiento de la reacción se modele de forma adecuada. Los espectrómetros FTIR y Raman resultan útiles para controlar y realizar el seguimiento de especies de reacción clave que proporcionar información tanto cinética como mecánica. Cuando se requiere el análisis fuera de línea de las muestras de reacción, EasySampler permite extraer las muestras in situ de forma totalmente automatizada y reproducible.

Estas tecnologías ofrecen una comprensión profunda de cómo las variables y las condiciones de reacción se relacionan con el rendimiento general de la reacción. 

E Tang, Yinjiao Zhao, Wen Li, Weilin Wang, Meng Zhang, and Xin Dai, “Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel−Crafts Alkylation with Simple Alkenes”, Org. Lett. 2016, 18, 5, 912-915.

Mediante la N-fenilselenoftalimida (NPSP) para proporcionar selenio y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) como catalizador, los autores informaron del desarrollo de un nuevo método de alquilación de carbono-flúor. La síntesis que forma enlaces C-C presenta una alta regioselectividad y diastereoselectividad. La reacción da lugar a alquenos sustituidos en 1,1-diarilo que tienen hidrocarburos quirales con una mitad de arilo en el átomo de carbono estereogénico cuando se usa un reactivo de selenio quiral.

La tecnología ReactIR se usó para ayudar a respaldar un mecanismo propuesto para la reacción. Los experimentos de IR in situ mostraron la presencia de una banda de 1067 cm-1, que se asignó a la ftalimida del producto secundario, y una banda de 1033 cm-1, que se asignó al O-Si de un intermedio de silil enol éter. El mecanismo propuesto sugiere que el TMSOTf activa la NPSP para formar un intermedio iónico de episelenonio a partir de alquenos. 

Corey M. Parada, Bin Yang, C. Garrett Campbell, Robson F. Storey, “Synthesis, characterization, and photopolymerization of (meth)acrylate-functional polyisobutylene macromers produced by cleavage/alkylation of butyl rubber”, J Polym Sci. 2020; 1–16. 

Mediante un método de alquilación o escisión catalizada por ácido descrito anteriormente, los investigadores sintetizaron una biblioteca de macrómeros de poliisobutileno (PIB) lineal que contienen varias funcionalidades de (met)acrilato de fenoxipropilo. Gracias al curado por UV, los macrómeros se polimerizaron y sus propiedades se compararon con polímeros análogos producidos a partir de la fotopolimerización de un macrómero de triacrilato de PIB elaborado mediante una polimerización viviente con un iniciador trifuncional. Con el uso de ReactIR para realizar el seguimiento de la pérdida del pico de acrilato (1615-1638 cm⁻¹), los autores investigaron el efecto de la concentración de fotoiniciador en la velocidad de curado de los (met)acrilatos de PIB. Asimismo, emplearon mediciones de ReactIR para diferenciar la cinética de curado del control de triacrilato de PIB viviente y los distintos macrómeros multifuncionales preparados mediante el proceso de escisión o alquilación.

Nayak, Y.N., Nayak, S., Nadaf, Y.F. Shetty, N.S., Gaonkar, S.L., “Zeolite Catalyzed Friedel-Crafts Reactions: A Review”, Letters in Organic Chemistry, 2020, Vol. 17, 7, 491-506.

Maji, B., “Stereoselective Haliranium, Thiiranium and Seleniranium Ion-Triggered Friedel-Crafts-Type Alkylations to Polyene Cyclizations”, Advanced Synthesis & Catalysis, 2019, 361, 15, 3543-3489.

Remya, V.R., Kurian, M. “Synthesis and Catalytic Applications of Metal–organic Frameworks: A Review on Recent Literature”, Int Nano Lett, 2019, 9, 17–29.

Heravi, M.M, Zadsirjan, V., Heydari, M., Masoumi, B., “Organocatalyzed Asymmetric Friedel‐Crafts Reactions: An Update”, The Chemical Record, 2019, 19, 11, 2236-2340.

Rueping, M., Nachtsheim, B. “A Review of New Developments in the Friedel–Crafts Alkylation – From Green Chemistry to Asymmetric Catalysis”, Beilstein J. Org. Chem., 2010, 6, No. 6.