Reacciones de alquilación

La alquilación es un proceso químico por el que se une un grupo alquilo a una molécula de sustrato orgánico mediante adición o sustitución. Un grupo alquilo es una molécula de alcano a la que le falta un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, los grupos metilo son los alquilos más simples y son el resultado de la eliminación de un átomo de hidrógeno del metano. Los grupos alquilo sustituyen o se añaden a moléculas, como los carboationes, los carboaniones, los radicales o los carbenos. Los grupos alquilo pueden unirse a varios átomos, incluidos los de carbono, nitrógeno y oxígeno, en las moléculas de sustrato. Los agentes alquilantes suelen ser olefinas, alcoholes, haluros de sulfato y diversos compuestos que contienen nitrógeno y que promueven la alquilación al permitir que los grupos alquilo se unan selectivamente a las moléculas. A menudo, la alquilación requiere un catalizador. Los catalizadores de alquilación más comunes son los ácidos, como el HF o el H₂SO₄. En algunos procesos, se usan zeolitas o ácidos de Lewis como catalizadores de alquilación.

La alquilación es el proceso de adición de grupos alquilo a una molécula de sustrato y tiene importancia en diversas aplicaciones:

• En química orgánica, son habituales las reacciones de alquilación. Una de las reacciones de alquilación más empleadas es la de Friedel-Crafts. En esta reacción, la presencia de un catalizador de ácido de Lewis, como AlCl₃, un haluro de alquilo y un compuesto de arilo forman una estructura de anillo aromático sustituido.
  
• En la fabricación de gasolina, la alquilación se usa para producir un producto de alto octanaje convirtiendo las isoparafinas y los alquenos de bajo peso molecular en alquilatos.
  
• En aplicaciones médicas, una clase de tratamiento contra el cáncer son los agentes antineoplásicos alquilantes, en los que se desnaturaliza el ADN, causando daños a las células cancerosas e inhibiendo su crecimiento.  

En la industria del petróleo, las unidades de alquilación son grandes recipientes de reacción química y la tecnología asociada. El proceso de alquilación produce alquilato a partir de propileno, butileno e isobutano (es decir, olefinas alquilantes para formar hidrocarburos de cadena ramificada más largos). El alquilato es una mezcla de hidrocarburos de alto octanaje que se mezcla con la gasolina para mejorar el rendimiento y la conducción. La materia prima gaseosa para la reacción procede del proceso de refinado del petróleo (es decir, los gases se reciclan). En una unidad de alquilación, los gases reactivos se presurizan, se licúan y se mezclan con un catalizador ácido, que puede ser HF o H₂SO₄. En otro proceso de alquilación, se usa zeolita sólida como catalizador. El propósito del catalizador es lograr la alquilación a una temperatura y presión más bajas, y dependiendo de qué catalizador se use, se ajusta la proporción de los reactivos. Los productos de la reacción se envían a un recipiente aparte donde el catalizador ácido líquido se deposita en el fondo, se extrae y se recicla de nuevo al reactor de alquilación. Después de tratarse con sosa cáustica para neutralizar el ácido restante, la capa superior de hidrocarburos pasa a un fraccionador para separar los diferentes componentes del producto, que incluyen propano, butano y alquilato. 

Las condiciones de funcionamiento de la unidad de alquilación, incluidas la temperatura, la presión, la agitación y la relación butano/olefina son esenciales. Además, el tipo de olefina presente en la materia prima (propileno, buteno, i-butileno, penteno) afecta a la calidad del octanaje del producto alquilante (RON/MON). 

Las reacciones de alquilación pueden ser nucleófilas o electrófilas y se producen por adición o sustitución. La alquilación forma fácilmente enlaces de carbono entre los átomos de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre de los compuestos orgánicos.

Algunos ejemplos son:

• Alquilación de un aldehído o una cetona para formar enlaces C-C (reacción de Grignard)
• Reacción de acoplamiento de un haluro de alquilo y un organometálico para formar un enlace C-C (reacción de Wurtz)
• Alquilación de anillos aromáticos mediante haluro de alquilo (reacción de alquilación de Friedel-Crafts)
• Alquilación de haluros de alquilo (reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki)
• Los ácidos forman ésteres mediante la reacción con diazocompuestos 
• Los alcoholes forman éteres con diazocompuestos o haluros de alquilo
• Los éteres se forman por la reacción de un alcóxido con un haluro de alquilo
• Alquilación de heterociclos de nitrógeno con haluros de alquilo
• Alquilación de aminas primarias para formar un catión de amonio cuaternario
• Alquilación de tioles a tioéteres
• Alquilación de fosfinas a sales de fosfonio
• Aminoalquilación de la cetona para formar la beta-aminocetona (base de Mannich)
• Alquilación de ftalimida con haluros de alquilo para formar aminas primarias (síntesis Gabriel)

La industria del petróleo recurre a las reacciones de alquilación como punto de partida para los productos de consumo modernos. Uno de los productos del refinado del petróleo crudo es el benceno, que se prepara mediante “craqueo”. A altas temperaturas, el petróleo se vaporiza para obtener gas de pirólisis bruto, del que se extrae el benceno y se separa de otros compuestos. El benceno se convierte en cumeno por alquilación con propileno y en etilbenceno por alquilación con etileno. El cumeno y el etilbenceno son los productos químicos de partida para producir una amplia gama de polímeros comerciales, revestimientos, adhesivos, resinas, etc.

La alquilación es una reacción importante para la producción de combustibles a partir del petróleo. El proceso de alquilación produce alquilato a partir de propileno, butileno e isobutano (es decir, olefinas alquilantes para formar hidrocarburos de cadena ramificada más largos). La materia prima gaseosa para la reacción alquilante procede del proceso de refinado del petróleo (es decir, los gases se reciclan). El alquilato en sí es una mezcla de hidrocarburos de alto octanaje que se mezcla con la gasolina para mejorar el rendimiento y la conducción. 

El ADN contiene cuatro bases primarias. La alquilación metilada de la adenina y la guanina en el átomo de nitrógeno y de la guanina en el átomo de oxígeno puede producirse fácilmente con productos químicos alquilantes, como la metil-nitrosamina y el dimetilsulfato. Si estos errores no se corrigen mediante procesos de reparación del ADN, puede producirse una mutación celular. En medicina, la alquilación del ADN se usa con ventaja en el tratamiento del cáncer. Los productos químicos alquilantes afectan a la replicación del ADN y, por tanto, pueden provocar la muerte de las células. Este efecto es especialmente pronunciado en las células que se dividen rápidamente, como ocurre en el cáncer.

Hay una serie de productos químicos alquilantes que se usan en quimioterapia, como las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los sulfonatos de alquilo, las triazinas y las etileniminas. Las quimioterapias alquilantes se han usado durante años y pueden ser eficaces para muchos tipos de cáncer. Sin embargo, al afectar a todas las células, los efectos secundarios pueden ser graves. El objetivo al usar estos agentes neoplásicos alquilantes más antiguos es valorar cuidadosamente la dosis para asegurar que las células cancerosas son las más afectadas, al tiempo que se minimiza el daño a las células no cancerosas.  

En este curso on-line archivado, Kevin Stone explica cómo Merck & Co. aprovecha las herramientas de registro de procesos en el desarrollo de una reacción de alquilación. La transformación química final en la síntesis de doravirina (un fármaco NNRTI destinado al tratamiento del VIH) es una reacción de alquilación con variables e interacciones de proceso claves que históricamente habían producido altas sensibilidades en el rendimiento de la reacción. Ahora, herramientas de tecnología analítica de procesos (PAT) de uso intensivo de datos y alto rendimiento caracterizan y optimizan esta reacción para mejorar el rendimiento. Se producen grandes conjuntos de datos para:

• Medir la cinética de las reacciones
• Construir modelos
• Definir los parámetros de funcionamiento ideales para reducir la generación de impurezas y la variabilidad del proceso

Las alquilaciones en química orgánica comprenden muchas clases de reacción, mecanismos y condiciones de reacción, lo que requiere que los parámetros de control del reactor y la capacidad de análisis sean igualmente versátiles. El rendimiento y la selectividad de la reacción son una función del sustrato, el reactivo alquilante y las variables de la reacción. Esta combinación de requisitos hace que la necesidad de un análisis in situ y un control preciso de las variables sea un objetivo importante en la optimización de las reacciones de alquilación.

Es necesario conocer a fondo la cinética, la termodinámica y el efecto de las variables de reacción en las alquilaciones para el desarrollo de la reacción, el escalado, la seguridad y para lograr las especificaciones del producto final:

• Los reactores químicos y los calorímetros de reacción desempeñan un papel importante a la hora de asegurar que se entienda bien la energía de la reacción y que el efecto de las variables en el rendimiento de la reacción se modele de forma adecuada. 
• Los espectrómetros FTIR y Raman in situ resultan útiles para controlar y realizar el seguimiento de especies de reacción clave, lo que proporciona información tanto cinética como mecánica.
• Cuando se requiere el análisis fuera de línea de las muestras de reacción, EasySampler permite extraer las muestras in situ de forma totalmente automatizada.

Estas tres tecnologías in situ usadas junto con los reactores automatizados proporcionan al químico un conocimiento profundo de cómo las condiciones y las variables de reacción se relacionan con el rendimiento general de esta. 

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E. y Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464-16468.

Los autores describen un método novedoso para la dihidrofluoroalquilación de una amplia gama de aminas primarias y secundarias, así como de ciertos dihidrofluoroalcoholes lineales más largos, como el pentafluoropropanol y el heptafluorobutanol. Para ello, usan un producto químico común, el fluoruro de sulfurilo (SO₂F₂) y hacen pasar el gas por una solución que contiene la amina, el 1,1-dihidrofluoroalcohol y la diisopropiletilamina. Esta reacción de un solo paso dio lugar a rendimientos del 40-80 % de las aminas 1,1-dihidrofluoroalquiladas y se ha demostrado que es preferible con respecto a otros agentes fluoroalquilantes.  

ReactIR se usó para realizar un seguimiento de la reacción del trifluoroetilsulfato con la morfolina para formar el producto amina fluoroetilada. Esta fue la primera vez que se usó el fluorosulfato como agente alquilante de aminas. Además, los autores usaron ReactIR para comprender mejor la cinética implicada en la reacción del SO₂F₂ con la morfolina para formar una fluorosulfamida. ReactIR demostró que la reacción del SO₂F₂ con el trifluoroetanol es más rápida que la fluoroalquilación de la morfolina y esto permite la acumulación in situ del fluorosulfato de trifluoroetilo.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. y Dai, X. (2016). Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel–Crafts Alkylation with Simple Alkenes. Org. Lett., 18(5), 912-915.

Mediante la N-fenilselenoftalimida (NPSP) para proporcionar selenio y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) como catalizador, los autores informaron del desarrollo de un nuevo método de alquilación de carbono-flúor. La síntesis que forma enlaces C-C presenta una alta regioselectividad y diastereoselectividad. La reacción da lugar a alquenos sustituidos en 1,1-diarilo que tienen hidrocarburos quirales con una mitad de arilo en el átomo de carbono estereogénico cuando se usa un reactivo de selenio quiral.

La tecnología ReactIR se usó para ayudar a respaldar un mecanismo propuesto para la reacción. Los experimentos de IR in situ mostraron la presencia de una banda de 1067 cm^-1, que se asignó a la ftalimida del subproducto, y una banda de 1033 cm^-1, que se asignó al O-Si de un producto intermedio de éter silílico de enol. El mecanismo propuesto sugiere que el TMSOTf activa la NPSP para formar un producto intermedio iónico de episelenonio a partir de alquenos.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N. y Denmark, S. E. (2020). Demystifying the asymmetry-amplifying, autocatalytic behaviour of the Soai reaction through structural, mechanistic and computational studies. Nature Chemistry, 12(4), 412-423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Dallinger, D., Pinho, V. D., Gutmann, B. y Kappe, C. O. (2016). Laboratory-Scale Membrane Reactor for the Generation of Anhydrous Diazomethane. The Journal of Organic Chemistry, 81(14), 5814-5823. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b01190
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E. y Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464-16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M. y Brückner, A. (2020). Impact of Al Activators on Structure and Catalytic Performance of Cr Catalysts in Homogeneous Ethylene Oligomerization – A Multitechnique in situ/operando Study. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J. y Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683-7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Maes, V., Pirotte, G., Brebels, J., Verstappen, P., Lutsen, L., Vanderzande, D. y Maes, W. (2015). Synthesis ofN,N’-dialkyl-6,6’-dibromoisoindigo derivatives by continuous flow. Journal of Flow Chemistry, 5(4), 201-209. https://doi.org/10.1556/1846.2015.00033
• Parada, C. M., Parker, G. L. y Storey, R. F. (2019). Polyisobutylene containing covalently bound antioxidant moieties. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 57(17), 1836-1846. https://doi.org/10.1002/pola.29457
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. y Dai, X. (2016). ChemInform Abstract: Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel-Crafts Alkylation with Simple Alkenes. ChemInform, 47(30), 912-915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228
• von Keutz, T., Strauss, F. J., Cantillo, D. y Kappe, C. O. (2018). Continuous flow multistep synthesis of α-functionalized esters via lithium enolate intermediates. Tetrahedron, 74(25), 3113-3117. https://doi.org/10.1016/j.tet.2017.11.063
• Yang, B. y Storey, R. F. (2015). End-quenching of tert-chloride-terminated polyisobutylene with alkoxybenzenes: comparison of AlCl3 and TiCl4 catalysts. Polymer Chemistry, 6(20), 3764–3774. https://doi.org/10.1039/c5py00269a
• Yang, H., Martin, B. y Schenkel, B. (2018). On-Demand Generation and Consumption of Diazomethane in Multistep Continuous Flow Systems. Organic Process Research & Development, 22(4), 446-456. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00302