C-H aktiveringsreaksjoner

CH-bindingsaktivering er en serie mekanistiske prosesser der stabile karbon-hydrogenbindinger i organiske forbindelser spaltes. Hensikten er å muliggjøre funksjonalisering av disse molekylene, noe som fører til syntese av mer komplekse mellom- eller produktforbindelser som ofte inneholder C-0-, CC- og CN-bindinger. Evnen til å spalte CH-bindingen gjør at billige råstoffmolekyler kan transformeres til kommersielt verdifulle molekyler. Rettet CH-aktivering muliggjør selektivitet og spesifisitet i syntesen av mer komplekse molekyler av betydning i farmasøytiske og finkjemiske applikasjoner.

Det er en rekke mekanismer der CH-bindinger aktiveres, inkludert oksidativ addisjon, σ-bindingsmetatese, elektrofil substitusjon, etc. Per definisjon skjer C-H-aktivering via katalytiske mekanismer.  Som et eksempel oppstår C-H-aktivering når overgangsmetaller som Pt, Rh, Ir, etc. brukes i katalytiske oksidative addisjonsreaksjoner. Et proton festet til et karbonatom på substratets hydrokarbonmolekyl koordineres med overgangsmetallet for å danne en mellomliggende organometallisk art. Dette mellomproduktet kan reagere med andre arter for å danne den funksjonaliserte karbonbindingen. C-H-spaltning og funksjonalisering kan foregå støkiometrisk, for eksempel ved hjelp av Friedel-Craft-kjemi via elektrofil aromatisk substitusjon. C-H aktivering/borylering av substratmolekyler via overgangsmetaller er spesielt nyttig for å lage C-B-bindinger.  Organoborforbindelser brukes i krysskoblingsreaksjoner, noe som gjør dem viktige i dannelsen av C-C-bindinger.   

Biokatalytiske, elektrokatalytiske og fotokatalytiske reaksjoner samt hybridteknikker, som fotobiokatalyse og fotoelektrokatalyse, brukes i økende grad for å aktivere CH-bindinger. Dette er assosiert med interessen for C-H-aktivering under mildere forhold og bruk av jordrike metallkatalysatorer for mer bærekraftige tilnærminger til kjemisk syntese.  Videre muliggjør C-H-aktivering under mildere forhold syntese av molekylær funksjonalitet som ikke ville være tolerant for de tøffere reaksjonsforholdene ved termisk kjemokatalyse.

Aktivering og funksjonalisering av C-H-bindinger er av stor interesse for organisk syntese, og utviklingen av katalysatorer for å muliggjøre aktivering av C-H-bindinger er også intenst undersøkt.  Driverne for dette arbeidet er at C-H-aktivering gjør det mulig å effektivt omdanne relativt enkle hydrokarboner til mer komplekse molekyler.  reaksjoner kan potensielt utføres under mildere forhold med mindre toksiske eller dyre reaktanter, og funksjonell gruppeposisjonsselektivitet forbedres.  Disse fordelene gjør C-H-aktivering ønskelig for dannelsen av C-C-bindinger sammenlignet med mer klassiske metoder som krysskoblingsreaksjoner.

Utviklingen av katalysatorer for å utføre C-H-aktivering spenner over overgangsmetallene og oksidasjonstilstanden, assosierte ligander og elektrontilgjengelighet definerer mekanisme og veier.   Som et eksempel reagerer høyvalente metaller som Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II)  via elektrofile veier, mens lavvalente, elektronrike metaller som Rh(I) eller Ir(I) fortsetter ved oksidativ tilsetning i C-H-aktiveringsreaksjoner.   CH binder seg og kan brukes i ett eksempel i ortometallisering og funksjonalisering av aromatiske hydrokarboner. Enten et metallatom er chelatert eller koordinert, driver funksjonelle grupper posisjonell selektivitet. 

Når man vurderer C-H-funksjonalisering generelt, resulterer Friedel-Crafts-reaksjoner og andre alkylerings - og aryleringsreaksjoner i funksjonalisering av C-H-bindinger.  Metalleringsreaksjoner involverer ofte C-H-aktivering i dannelsen av CM-bindinger.  De mange krysskoblingsreaksjonene funksjonaliserer C-H-bindinger og i Suzuki-Miyaura-kobling, aktivering/metallering av CH for å danne en CB-binding  brukes i utviklingen av de nødvendige organoborreaktantene. Ytterligere viktige CH-aktiverings-/metalleringsreaksjoner inkluderer C-Li-bindingsdannelse i lithiasjonsreaksjoner. 

Når man vurderer katalytiske reaksjoner, er det en rekke variabler som kan påvirke det tiltenkte resultatet.  Avhengig av det katalytiske metallet, ligander, reagenser og reaktanter som brukes, er temperaturen, trykket, blandingen, doseringshastighetene alle avgjørende for resultatet.  Som et resultat forfølges det aktivt å undersøke kinetikken, mekanismen og termodynamikken til katalytiske reaksjoner, og det samme er postulering av den katalytiske syklusen. For å oppnå dette kreves nøye kontroll av reaksjonsvariabler og evnen til å spore nøkkelarter under faktiske reaksjonsforhold. 

Kjemiske synteser som bruker C-H-bindingsaktivering representerer et av de mest produktive områdene innen kjemi.  Det stadig utvidede omfanget av C-H-aktiveringsreaksjoner, og relatert funksjonalisering av karbonbindinger, er et direkte resultat av grundig forståelse av kinetikken, mekanismen og veiene til katalytiske prosesser.

Innhenting av data av høy kvalitet for disse målingene krever presis og nøyaktig kontroll av grunnleggende reaksjonsparametere/variabler, inkludert temperatur, trykk, reaktantdoseringshastighet og omrøringshastighet. EasyMax og OptiMax automatiserte  kjemiske reaktorer brukes i akademiske og industrielle laboratorier for dette. EasyMax-kapasiteten har nylig blitt utvidet for å muliggjøre presis kontroll av temperaturer så lave som -78 °C - selv uten tilsyn, noe som utvider designplassen for reaksjoner av typen C-H-aktivering . EasyMax kan utstyres med kalorimetrisk kapasitet (EasyMax HFCal) for måling av reaksjonstermodynamiske egenskaper og av sikkerhetshensyn.

Sikkerheten som gis av overlegen reaktorkontroll fremmer tillit til målenøyaktigheten til reaksjonsarter som inkluderer reagenser, reaktanter, katalysatorarter, katalysatorligander, transiente mellomprodukter og urenheter fra biprodukter.  Datarike eksperimenter fra in situ, sanntidssporing av disse reaksjonsartene fremskynder utviklingen av kinetiske parametere og støtte for foreslåtte reaksjonsmekanismer, inkludert katalytiske sykluser.   in situ, sanntids FTIR-spektroskopi og Raman-spektroskopi er velprøvde metoder for dyptgående forståelse av katalytiske reaksjoner. ReactIR- og ReactRaman-analysatorer er spesielt utviklet for kjemisk reaksjonsanalyse, og har en rekke innsettingsprober og strømningsceller som håndterer det brede temperatur- og trykkområdet som ofte kreves for C-H-aktivering og funksjonaliseringsundersøkelser.   for in-line innsamling, bråkjøling og fortynning av reaksjonsprøver. EasySampler gjør det mulig å hente prøver under reaksjonsforhold, noe som eliminerer problemene forbundet med manuell prøvetaking av kjemi utført ved utfordrende temperaturer, trykk og/eller luftfølsomme reaksjoner.

EasyMax og OptiMax automatiserte syntesereaktorer er kjemiarbeidsstasjoner som er ideelle for forskning, utvikling og parameteroptimalisering av kjemiske reaksjoner, inkludert CH-aktivering og funksjonaliseringsreaksjoner.  De kjemiske reaktorene tilbyr presis kontroll av praktisk talt alle reaksjonsvariabler assosiert med CH-aktiveringsreaksjoner, inkludert de som utføres ved forhøyede eller subomgivelsestemperaturer.

• Kontroller og registrer alle kritiske parametere, inkludert reagensdoseringshastighet, temperatur, blanding og trykk
• Ideell for å utføre kinetikk og mekanistiske undersøkelser, som er kritiske i utviklingen av CH-aktiveringssynteser
• Gi overlegen støtte for DoE-studier og datarike eksperimenter, for eksempel Reaction Progress Kinetics Analysis (RPKA)
• Integrerer fullt ut in-situ, sanntidsspektroskopi, inkludert ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), samt EasySampler for automatisert, in-situ reaktorprøvetaking når off-line analyse er nødvendig
• iC-programvare muliggjør automatisert utførelse og kontroll av alle eksperimenter og perifert utstyr, samt full datafangst og journalføring

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Evaluering av potensielle sikkerhetsfarer forbundet med Suzuki-Miyaura-krysskoblingen av arylbromider med vinylborarter",  Org. Process Res. Dev. 2018 , 22, 351−359

Forfatterne undersøkte sikkerhetsfarer som følge av Suzuki−Miyaura-krysskobling av arylbromider med vinylborforbindelser.  Spesielt avslørte den termiske profilen registrert for krysskoblingen av 1-brom-3-(trifluormetyl)benzen med kaliumvinyltrifluorborat under spesifikke forhold en signifikant eksotermi ved tilsetning av katalytisk 1,1′-bis(difenylfosfino)ferrocenpalladium(II)diklorid [Pd(dppf)Cl2].  Via kalorimetrisk undersøkelse med EasyMax, De fastslo at både reaksjonshastigheten og eksotermen var større i vandige systemer i forhold til vannfrie forhold, men at selv i fravær av vann var eksotermistørrelsen og hastigheten svært avhengig av reaktanter, reagenser, løsningsmidler og katalysatorer. 

Ytterligere undersøkelser av den spesifikke kilden til eksotermen ble utført.  Tidligere arbeid viste at polymerisering av styrenproduktene kan relateres til eksotermer.  For å avgjøre om polymerisering kan være årsaken, ble ReactIR-målinger brukt for å spore forbruket av utgangsmateriale etter at Pd(dppf)Cl2 ble tilsatt, og dette ble funnet å korrelere med den observerte varmekonverteringen.  en lengre periode og ReactIR-sporing viste ingen produktpolymerisasjon, noe som eliminerte den potensielle årsaken.

Forskere var interessert i å forstå den kinetiske profilen, mekanismen for urenhetsdannelse og bestemme endepunktet for denne palladiumkatalyserte C-H-aktiveringsreaksjonen.  De fant at hvis oksygen introduseres til reaktorens headspace, stopper reaksjonen, og oksygennivåer på 5000 ppm vil resultere i en 50 % økning i reaksjonstiden. De brukte en EasySampler for å eliminere muligheten for utilsiktet innføring av O₂ ved prøvetaking av reaksjonsblandingen for UPLC-analyse. EasySampler er en automatisert inline-teknologi for å hente og blukke tidsbestemte, representative prøver fra reaksjoner, inkludert reaksjoner ved sub-ambient eller forhøyede temperaturer, heterogene reaksjoner eller luftfølsomme reaksjoner.  For denne reaksjonen ble EasySampler brukt til å fange og slukke 12 prøver over en 24-timers periode.

Den UPLC-genererte reaksjonsprofilen ga innsikt i sammenkoblinger av urenhetene observert i blandingen, og fremhevet spesielt behovet for en stram reaksjonssyklustid. Basert på denne informasjonen var forskere i stand til raskt å sette kontroller i prosessen for å relatere reaksjonstid med primære konverterings- og urenhetsnivåer. De bestemte at når produktet når en maksimal omdannelse etter ca. 7 til 8 timer, må temperaturen på reaksjonssystemet reduseres til 20 °C for å unngå dannelse av cyano-urenhet. Hvis blandingen fortsetter å røre for lenge, dannes Des-CN-biproduktet plutselig og kan ikke fjernes lett i påfølgende opparbeidings- og reaksjonstrinn.

• Chen, W.W., Cuenca, A.B. & Shafir A. Kraften til jodanveiledet CH-kobling: En gruppeoverføringsstrategi der et halogen fungerer for pengene. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback, LA, Robinson, A., Lynam, JM & Fairlamb, IJS Mekanistisk innsikt i katalytisk redoksnøytral C-H-bindingsaktivering som involverer mangan(I)-karbonyler: Katalysatoraktivering, omsetning og deaktiveringsveier avslører et intrikat nettverk av trinn. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2316−2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn, AL, et al., Selektiv kontinuerlig strømningsjodering veiledet av direkte spektroskopisk observasjon av likevektende aryllitiumregioisomerer. Organometallics 2019, 38, 129−137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Legacy, CJ, Greenaway, FT, Emmert, MH Mekanistisk innsikt i Fe-katalyserte α-CH-oksidasjoner av tertiære aminer. ChemRxiv, 2019.  http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang, Y., et al., Dobbel gull/sølvkatalyse som involverer alkynylgull(III)-mellomprodukter dannet ved oksidativ tilsetning og sølvkatalysert C-H-aktivering for direkte alkynylering av cyklopropener. . Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133. https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz, O., Oderinde, MS & Emmert, MH, Fotoredoks-katalysert Cα−H cyanering av uaktiverte sekundære og tertiære alifatiske aminer: Funksjonalisering og mekanistiske studier i sent stadium, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto, C., Rackl, D. & Davies, H.M.L. Metallfri C-H funksjonalisering av alkaner av Aryldiazoacetates. Org. Lett. 2017, 19, 770−773
• Hua, A.M., Mai, D.N., Martinez, R. & Baxter, RD  Radikal C-H-fluorering ved bruk av ubeskyttede aminosyrer som radikale forløpere.  Org. Lett. 2017, 19(11), 2949–2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. & Maes, B.U.W.  Kobberkatalysert aerob oksygenering av benzylpyridin N-oksider og påfølgende postfunksjonalisering.   Katal. 2017, 359, 3226-3236. DOI: 10.1002/adsc.201700588
• Tsang, A. S.-K., Kapat, A. & Schoenebeck, F., Faktorer som kontrollerer C-C-spaltning versus C-H-bindingshydroksylering i kobberkatalyserte oksidasjoner av ketoner med O2.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.
• Estes, DP et al., C–H-aktivering på Co,O-steder: Isolerte overflatesteder versus molekylære analoger. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138(45), 14987–14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. & Dai, X. Katalytisk selen-fremmet intermolekylær friedel-håndverksalkylering med enkle alkener. Org. Lett. 2016, 18(5), 912–915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Talk, R.A., Duperray, A., Xiabing Li, X. & Coldham, I.  Syntese av substituerte tetrahydroisokinoliner ved lithiering og deretter elektrofil slukking. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville, A.P., Horan, R.A.J, Olazabal, S. & Tomkinson, NCO   C-H Arylering av heterosykliske N-oksider gjennom in situ-diazotisering av aniliner uten tilsatte promotorer: En grønn og selektiv koblingsprosess. Org. Prosess Res. Dev. 2016, 20, 1283−1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade, P.K., Kuninoku & Y., Kanai, M. Kobberkatalysert intermolekylær C(sp3)-H-bindingsfunksjonalisering mot syntese av tertiære karbamater, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Barker, G., et al., Enantioselektiv, palladiumkatalysert α-arylering av N-Boc-pyrrolidin: in situ reagere IR-spektroskopisk overvåking, omfang og syntetiske applikasjoner. J. Org. Chem., 2011, 76(15), 5936-5953. doi: 10.1021/jo2011347
• Klapars, A., Waldman, J.H., Dormer, P.G., Chen, C-y. & Campos, K.R.  Enantioselektiv, palladiumkatalysert r-arylering av N-Boc-pyrrolidin. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Sauermann, N., Meyer, T.H., Qiu, Y. & Ackermann, L.  Elektrokatalytisk C-H-aktivering. ACS Catal. (2018), 8(8), 7086–7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li, Y., Yuan, B., Sun, Z. & Zhang, WC-H bindingsfunksjonaliseringsreaksjoner aktivert av fotobiokatalytiske kaskader, Green Synth. Catal., (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Rogge, T., Kaplaneris, N., Chatani, N. et al. C–H-aktivering. Nat Rev Methods Primers (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Basu, D., Kumar, S., Sudhir V, S. & Bandichhor, RJ Spesialseksjon om overgangsmetallkatalysert syntese av medisinsk relevante molekyler Overgangsmetallkatalysert CH-aktivering for syntese av medisinsk relevante molekyler: En gjennomgang. Chem. Sci. (2018) 130, 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. & Poli, G.  Metallkatalysert CH-aktivering/funksjonalisering: Det grunnleggende. J. Mol. Catal. A: Kjemisk (2017), 426, del B, 275-296
• Katagiri, T. & Amao, Y.  Nylige fremskritt innen lysdrevet C-H-bindingsaktivering og bygging av C-C-bindinger med CO₂ som råstoff for karbonfangst- og utnyttelsesteknologi, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Mushtaq, A., Bhat, B., Yadav, P. & Khanday, W.  CH-aktivering og konvertering i organiske forbindelser: En gjennomgang (2021). J. Analyse og beregning, XV(XI).
• NSFs senter for selektiv C-H-funksjonalisering, CCHF | Hjem (nsf-cchf.com)
• Gandeepan, P., Müller, T., Zell, D, Cera, G., Warratz, S. & Ackermann, L., 3d overgangsmetaller for C-H-aktivering, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192–2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Dalton, T., Faber, T. & Glorius, F., C–H Aktivering: Mot bærekraft og applikasjoner, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245–261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, C.I., Yao, X., Li, X., og Chao-Jun Li, C-J. Reaksjoner av C-H-bindinger i vannkjemi Rev. 2007, 107, 2546−2562. 10.1021/CR050980B
• Ackermann, L., Metalla-elektrokatalysert C-H-aktivering av jordrike 3d-metaller og utover. Jf. Chem. Res. 2020, 53(1), 84–104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Mangano, J. & Dunetz, J.R.  Storskala anvendelser av overgangsmetallkatalyserte koblinger for syntese av legemidler. Chem. Rev. 2011, 111, 2177–2250