Le reazioni di Grignard presentano diverse sfide operative e meccanicistiche che derivano dall'estrema sensibilità delle specie RMgX e dalla natura eterogenea della loro formazione. 

• Il requisito più fondamentale è l'uso di solventi e vetreria rigorosamente anidri, poiché anche tracce di umidità o impurità protiche estinguono immediatamente il reagente, generando idrocarburi e sali di magnesio invece della produttiva formazione di legami carbonio-carbonio. 
• Le superfici del magnesio spesso si passivano per effetto di strati di ossido, portando a periodi di induzione imprevedibili o prolungati prima dell'inizio del trasferimento di elettroni. Durante questa fase di ritardo, l'organaluro può accumularsi, creando una situazione pericolosa in cui l'avvio improvviso della reazione provoca un rapido rilascio di calore e un potenziale runaway. 
• Le sfide di sicurezza, tra cui l'innesco esotermico, l'accelerazione autocatalitica e lo sviluppo di gas, richiedono un controllo accurato delle velocità di aggiunta, della temperatura e della miscelazione, soprattutto su scala industriale. Anche dopo l'avvio, la reazione rimane sensibile all'ossigeno, alle reazioni secondarie competitive e alle limitazioni eterogenee del trasferimento di massa. Nel loro insieme, questi fattori richiedono un controllo rigoroso delle condizioni.

Sviluppo di una reazione di Grignard in flusso continuo per la produzione di un intermedio chiave di Ipatasertib

Viene descritto lo sviluppo e la scalabilità di una reazione di Grignard in flusso continuo per la produzione di un intermedio chiave per Ipatasertib. Utilizzando reattori continui a serbatoio agitato in cascata, il processo ha migliorato la resa (80% contro 61%), la robustezza e la qualità del prodotto, consentendo una produzione farmaceutica efficiente e scalabile con un migliore controllo del processo. 

"Per acquisire una comprensione più approfondita del processo, sono stati prelevati campioni analitici in linea in CSTR2 e CSTR3 utilizzando dispositivi Mettler Toledo EasySampler con frequenza di 30 min e campioni offline dello strato organico grezzo per ciascuna corsa DoE prima della distillazione per l'analisi HPLC." 

Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123

Sintesi di un organozinco di quinazolina altamente funzionalizzato verso l'inibitore di KRAS G12C Divarasib (GDC-6036), resa possibile dalla chimica in flusso continuo

Vengono descritti lo sviluppo e la scalabilità di un processo in flusso continuo per sintetizzare un intermedio organozincico di quinazolina, un precursore chiave dell'inibitore di KRAS G12C divarasib (GDC-6036). La sintesi prevede uno scambio alogeno-metallo utilizzando il reagente di Grignard i-PrMgCl·LiCl (complesso cloruro di isopropilmagnesio–cloruro di litio). Questo reagente di Grignard reagisce con il bromoquinazolino formando un intermedio organomagnesiaco di quinazolina. Le problematiche legate all'instabilità degli intermedi organomagnesiaci a temperature più elevate sono state affrontate utilizzando un reattore a flusso pistone (PFR) per un controllo preciso della temperatura e del tempo di residenza, seguito da un reattore continuo a serbatoio agitato (CSTR) per gestire i precipitati. 

“L'analisi spetroscopica FTIR in situ e i dati calorimetrici RC1 acquisiti durante le reazioni batch eseguite a −20 °C hanno mostrato uno scambio Br−Mg pressoché istantaneo e nessuna evidenza di un accumulo significativo di i-PrMgCl·LiCl. Ciò suggerisce che un efficiente trasferimento di massa avrebbe probabilmente un impatto maggiore sulla velocità di reazione rispetto alla cinetica di base per questa fase di metallazione, pertanto è stato selezionato un tempo di residenza minimo ragionevole di 15 s per consentire una miscelazione completa e affidabile dei flussi di reagenti e garantire la conversione completa a 2.” 

Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164

Un processo in flusso continuo per LSN647712 tramite doppie addizioni organometalliche al cloruro di dimetilcarbamilo

Questo studio presenta un processo in flusso continuo altamente efficiente per la sintesi di LSN647712, un intermedio chiave nella produzione di lasmiditan. Il metodo utilizza addizioni organometalliche sequenziali al cloruro di dimetilcarbamilo, sfruttando un reagente Turbo Grignard e 2,6-dibromopiridina litiata. Durante la formazione del reagente di Grignard, ReactIR ha monitorato la diminuzione del picco C–Cl, confermando la rapida conversione del materiale di partenza. Nel processo in flusso, celle ReactIR in linea sono state utilizzate per quantificare le concentrazioni sia del prodotto sia dei reagenti non reagiti, garantendo che la reazione procedesse in modo efficiente e controllato. 

“Sulla base dei dati PAT in batch, abbiamo trasformato il reattore termostatato in un CSTR a stadio singolo, formando quantità maggiori di reagente di Grignard secondo l'approccio ben collaudato su scala di laboratorio e di produzione… Il monitoraggio continuo con ReactIR ha indicato che la reazione si stava svolgendo in uno stato ben controllato durante l'operazione. Questo sistema on-demand in un reattore termostatato da 0,5 L ha prodotto decine di litri di reagente Turbo Grignard nell'intero periodo di sviluppo”. 

Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354

Sintesi degli inibitori di BACE1 E2609/E2071 tramite cicloaddizione ossima-olefina in seguito a una strategia di mitigazione del rischio di processo

La produzione di E2609/E2071 è stata riprogettata per eliminare fasi criogeniche, intermedi instabili, fluorurazione pericolosa e trifluorometilazioni autocatalitiche non sicure. Tra i principali miglioramenti figurano l'arilazione turbo-Grignard con controllo IR in situ mediante ReactIR. Ciò ha consentito il monitoraggio in tempo reale delle specie organometalliche chiave nell'arilazione turbo-Grignard, sostituendo la litiazione criogenica e garantendo una metallazione sicura e completa a 0 °C. Ha inoltre controllato il processo in flusso di trifluorometilazione autocatalitica monitorando l'acroleina, il CF₃TMS e la formazione del prodotto, prevenendo il runaway termico. 

“La formazione del reagente di Grignard arilico 29 e dell'addotto tetraedrico 30 non poteva essere monitorata direttamente con metodi convenzionali di controllo in-processo (IPC) (ad es. HPLC, GC). Pertanto, è stata impiegata la spettroscopia IR in situ per monitorare direttamente queste specie…” 

Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223

Monitoraggio in tempo reale e in situ della transmetalazione di Grignard con cloruro di manganese(II) mediante spettroscopia Raman

La spettroscopia Raman in situ è stata utilizzata insieme a un reattore automatizzato EasyMax per monitorare la reazione di transmetalazione tra reagenti di Grignard e cloruro di manganese(II) (MnCl₂) in anisolo e 2-metiltetraidrofurano (2-MeTHF). L'analisi Raman ha consentito il monitoraggio in tempo reale del consumo di MnCl₂ e della formazione di cloruro di metilmanganese, rivelando che MnCl₂ macinato reagisce rapidamente mentre MnCl₂ non macinato rallenta significativamente il processo. Questo approccio fornisce informazioni cinetiche, supporta l'ottimizzazione del processo ed è particolarmente adatto a sistemi di reazione sensibili all'aria e all'umidità.  

“L'applicazione del monitoraggio della reazione mediante spettroscopia Raman in situ è essenziale per questa reazione per comprendere la cinetica e i meccanismi della transmetalazione Mg/Mn; pertanto, per ottenere l'elevata chemioselettività. Questa tecnica analitica è inoltre altamente desiderabile per questo tipo di reazione chiusa con contenuti sensibili all'umidità e all'aria, al fine di evitare le difficoltà di campionamento associate all'uso delle tecniche analitiche standard.” 

Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446

Valutazione dei pericoli di processo e meccanismo esotermico per la sintesi del reagente di Grignard n-butilmagnesio bromuro in diversi solventi

Questo studio esamina i rischi termici e i percorsi esotermici associati alla formazione di n-butilmagnesio bromuro (n-BuMgBr) in una gamma di solventi eterei. Utilizzando calorimetria di reazione, spettroscopia IR in situ e calcoli di chimica quantistica, gli autori dimostrano che solventi alternativi come 2-MeTHF, CPME e DGBE mitigano sostanzialmente il rischio di runaway termico rispetto al dietiletere e al THF convenzionali. Questi solventi sopprimono il rilascio di calore autocatalitico, riducono gli esotermi legati all'innesco e stabilizzano l'ambiente di reazione durante l'inserzione del magnesio. Le valutazioni del rischio confermano che questi mezzi offrono finestre operative intrinsecamente più sicure, rendendoli scelte superiori per la produzione su larga scala di reagenti di Grignard. 

“…le caratteristiche della reazione sono state studiate mediante (1) esperimenti isotermici e isoperibolici, che forniscono informazioni sull'esotermicità della reazione, (2) spettroscopia IR, che consente il monitoraggio dei cambiamenti nelle specie durante il corso della reazione e potrebbe aiutare a spiegare il meccanismo esotermico combinato con esperimenti isotermici in diversi solventi…” 

Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041

Attivazione/disattivazione della CO₂ nelle reazioni di carbossilazione: un caso di studio con reagenti di Grignard e basi nucleofile

Questo studio esamina come le basi nucleofile, in particolare DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene), influenzino la carbossilazione dei reagenti di Grignard con CO₂. DBU aumenta in modo unico la resa del prodotto e la solubilità della CO₂ rispetto ad altre basi. Tuttavia, l'analisi cinetica mostra che l'effetto catalitico di DBU sulla fase determinante la velocità è trascurabile a causa della barriera di attivazione già bassa. I risultati evidenziano il ruolo di DBU nel migliorare l'assorbimento di CO₂, ma non nell'accelerare in modo significativo la reazione di carbossilazione in sé. 

“…abbiamo condotto un'analisi cinetica competitiva - a causa della fase iniziale limitante della velocità nelle reazioni di carbossilazione di Grignard - per fare luce sul ruolo degli addotti base nucleofila di CO₂ nella reazione di carbossilazione organometallica…A parte DBU, la maggior parte delle basi ha mostrato effetti negativi, evidenziando la proprietà unica di DBU nel promuovere la carbossilazione di Grignard…abbiamo cercato di individuare il ruolo di DBU nella carbossilazione mediante spettroscopia infrarossa in situ.” 

Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO₂ (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838  

1. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
2. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
4. Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
5. Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
6. Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
7. Içten, E., Maloney, A. J., Beaver, M. G., Zhu, X., Shen, D. E., Robinson, J. A., Parsons, A. T., Allian, A., Huggins, S., Hart, R., Rolandi, P., Walker, S. D., & Braatz, R. D. (2020). A virtual plant for integrated continuous manufacturing of a carfilzomib drug substance intermediate, Part 2: Enone synthesis via a Barbier-Type Grignard process. Organic Process Research & Development, 24(10), 1876–1890. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00188
8. Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
9. Clagg, K., Hold, S., Kumar, A., Koenig, S. G., & Angelaud, R. (2018). A telescoped Knochel-Hauser/Kumada-Corriu coupling strategy to functionalized aromatic heterocycles. Tetrahedron Letters, 60(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.11.014 
10. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). Continuous Flow Organic Chemistry: Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges. European Journal of Organic Chemistry, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149 
11. Hunter, S. M., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., & Schilling, M. (2018). Process design methodology for organometallic chemistry in continuous flow systems. Tetrahedron, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020 
12. Pedersen, M. J., Skovby, T., Mealy, M. J., Dam-Johansen, K., & Kiil, S. (2018). Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of Melitracen HCL. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368 
13. Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K. E. P., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAR coupling. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070 
14. Changi, S. M., & Wong, S. (2015). Kinetics model for designing grignard reactions in batch or flow operations. Organic Process Research & Development, 20(2), 525–539. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00281
15. Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., & Welch, C. (2014). Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR. Organic Process Research & Development, 19(1), 227–235. https://doi.org/10.1021/op5000978 
16. Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., & Ley, S. V. (2011). Continuous Preparation of Arylmagnesium Reagents in Flow with Inline IR Monitoring. Organic Process Research & Development, 16(5), 1102–1113. https://doi.org/10.1021/op200275d 
17. Kryk, H., Hessel, G., & Schmitt, W. (2007). Improvement of process safety and efficiency of Grignard reactions by Real-Time monitoring. Organic Process Research & Development, 11(6), 1135–1140. https://doi.org/10.1021/op700012g