Real-time analyse in groene chemie

Inline procesanalyse ter ondersteuning van vervuilingspreventie

Groene chemie, of duurzame chemie, is het strategische streven naar groene en duurzame praktijken in de chemische industrie die gericht zijn op het bereiken van een tweeledig doel: meer efficiëntie en minder afval. 

Real-time analyse in groene chemie ter ondersteuning van vervuilingspreventie

"Groene chemie is het ontwerpen van chemische producten en processen die het gebruik of de productie van gevaarlijke stoffen verminderen of elimineren. Groene chemie is van toepassing gedurende de hele levenscyclus van een chemisch product, inclusief het ontwerp, de fabricage, het gebruik en de uiteindelijke verwijdering."

Environmental Protection Agency (EPA)

"Duurzame chemie is een wetenschappelijk concept dat tot doel heeft de efficiëntie te verbeteren waarmee natuurlijke hulpbronnen worden gebruikt om te voldoen aan de menselijke behoeften aan chemische producten en diensten. Duurzame chemie omvat het ontwerp, de fabricage en het gebruik van efficiënte, effectieve, veilige en milieuvriendelijkere chemische producten en processen."

OECD, 2022 (Organisation for Economic Co-operation and Development)

Voedsel & Drank: Oplosmiddelvrije bereiding van sferische ethylvanillinedeeltjes

Uitdaging: Onderzoek en ontwikkel een groener proces voor sferische deeltjesvorming en granulatie van ethylvanilline.

De synthetische smaak ethylvanilline wordt veel gebruikt in een verscheidenheid aan consumentenproducten, maar praktische uitdagingen met betrekking tot opslag en aankoeken belemmeren de verdere grootschalige toepassing ervan. Door bij voorkeur bolvormige deeltjes te vormen, kunnen deze problemen worden verminderd, waardoor de downstreamverwerking efficiënter wordt en de productkwaliteit wordt verbeterd. Standaardmethoden voor sferische kristallisatie bevatten echter vaak gevaarlijke en dure organische oplosmiddelen. Dit werk beschrijft de ontwikkeling van een olie-out bolvormige agglomeratietechnologie die de noodzaak van organische oplosmiddelen elimineert, wat een groener en kosteneffectiever proces oplevert. Onderzoekers gebruikten procesanalytische technologieën om het olie-uit-fenomeen van ethylvanilline in waterige oplossing te onderzoeken. Mechanistisch inzicht verkregen door het monitoren van de veranderende concentratie van opgeloste stoffen via FTIR (ReactIR), evenals het aantal deeltjes en de morfologie via EasyViewer en ParticleTrack G400 (op FBRM gebaseerde sonde) maakte de preferentiële vorming van bolvormige deeltjes in een waterige oplossing van natriumchloride mogelijk met behulp van een eenvoudig verhittings- en afschrikproces. Het resulterende ethyl-vanilline-bolvormige product heeft uitstekende poedereigenschappen, een hoge vloeibaarheid en een hoog rendement, waardoor het niet alleen milieuvriendelijker is om te produceren, maar ook een product van hogere kwaliteit is.

"Gezien de huidige problemen van een te snelle aromaafgifte en slechte poedereigenschappen van ethylvanilline, onderzoekt dit werk systematisch het fenomeen van het uitoliën en het vormingsmechanisme van sferische deeltjes ethylvanilline in een waterige oplossing. Met behulp van procesanalytische technologieën (ATR-FTIR, FBRM en EasyViewer) worden twee soorten olie-uitmergverschijnselen van ethylvanilline in water gevonden bij temperatuurschommelingen. Verder toonden de resultaten van IR-spectra aan dat de intrinsieke reden voor het verschijnen van twee olie-uitverschijnselen van ethylvanilline in water het schakelen is van verschillende soorten intermoleculaire waterstofbruggen geïnduceerd door solvatie... Bolvormige deeltjes ethylvanilline worden met succes bereid in de waterige oplossing van natriumchloride door middel van de olie-out bolvormige agglomeratietechnologie. Deze groene technologie elimineert het gebruik van gevaarlijke oplosmiddelen en combineert de twee eenheidsbewerkingen van kristallisatie en granulatie, wat vooral geschikt is voor de voedingsindustrie."

Liu, Y., Wang, S., Li, J., Guo, S., Yan, H., Li, K., Tong, L., Gao, Y., Li, T., Chen, M, Gao, Z. & Gong, J. (2023). Preparaat van ethylvanilline bolvormige deeltjes met functies van langdurige afgifte en antiklontermiddel door een organisch oplosmiddelvrij proces. Voedselchemie, 402, 134518. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2022.134518

Farmaceutisch: met behulp van zuurstof, een groen oxidatief reagens

Uitdaging: Ontwikkel een efficiëntere en veiligere ketonoxidatiereactie met behulp van zuurstof - een groen, goedkoop reagens.

Het gebruik van zuurstof als oxidatiemiddel is milieuvriendelijk, maar brengt veiligheidsrisico's met zich mee wanneer het in batch wordt uitgevoerd vanwege de mogelijke verbranding van oplosmiddeldampen in de hoofdruimte van de reactor. Fava et. al. conceptualiseerde en ontwikkelde een continue stroombenadering voor de aërobe oxidatie van een ketontussenpersoon in de synthese van de antitumor-API, AZD4635, waardoor dit risico effectief wordt beperkt. Ketonenoxidatie werd bevorderd door een koperacetaatkatalysator in DMSO-oplosmiddel en het effect van reactortemperatuur, katalysatorbelasting en gasstroomsnelheid werd onderzocht. Gegevens verkregen via ReactIR gaven een belangrijk inzicht in de relatie tussen temperatuur en conversie, waardoor de reactietemperatuur gemakkelijk kon worden geoptimaliseerd. Door de geoptimaliseerde continue stroom te implementeren, werd de algehele API-synthese teruggebracht tot drie stappen (in plaats van vijf in batch), wat een veiliger, groener en zuiniger proces opleverde.

"Nadat we de concentratie hadden veranderd, hebben we de reactietemperatuur opnieuw geoptimaliseerd. Om real-time analytische gegevens te verkrijgen , hebben we een ReactIR 15 instrument van METTLER TOLEDO geïmplementeerd dat was uitgerust met een flowcel die aan de uitlaat van de continuous-flow opstelling werd ingebouwd. Om het achtergrondgeluid als gevolg van zuurstofbellen in de cel te verminderen, werd een membraanscheider geïntroduceerd tussen de uitlaat van de reactor en de flowcel. IR-spectra voor 3 [keton] en 4 [geoxideerd product] vertoonden verschillende absorptiebanden op respectievelijk 1689 cm-1 en 1675, 1693 cm-1. De relatieve conversie kon dus in realtime worden gevolgd, en door de temperatuur te variëren, ontdekten we dat de oxidatie uitstekend verliep bij 120 °C, terwijl lagere temperaturen leidden tot onvolledige conversie."

Fava, E., Karlsson, S., & Jones, MD (2022). Zuurstof gebruiken als het primaire oxidatiemiddel in een continu proces: toepassing op de ontwikkeling van een efficiënte route naar AZD4635. Organic Process Research & Development26(4), 1048-1053. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00279

Chemisch: katalyse van gefluoreerde verbindingen

Uitdaging: Ontwikkel een duurzamere chemische methode voor het synthetiseren van gefluoreerde verbindingen met rhodium- en iridiumcomplexen als katalysatoren. Meet reactietijden en bepaal de effecten van arylsubstitutie op de fluoreringssnelheid.

De farmaceutische industrie heeft de strategische belangstelling voor de ontwikkeling van schone katalytische methodologieën voor de synthese van gefluoreerde verbindingen vergroot. In 2020 bevatte 37% van alle door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen met kleine moleculen ten minste één fluorgroep - een duidelijke stijging ten opzichte van 26% tussen 2011 en 2020. Gangbare bestaande synthetische methoden vereisen echter vaak het gebruik van zeer reactieve gefluoreerde reagentia. Onderzoekers beoordeelden de activiteit van recent ontdekte organometaalcomplexen in de richting van katalytische fluorering en ontwikkelden een efficiënt protocol voor het gebruik van [(η5,κ2C-C5Me4CH2C6F5CH2NC3H2NMe)-RhCl] om fluorering van een reeks acylchloriden te katalyseren, als de fluoridedonor. Het ontwikkelde protocol resulteerde in een uitstekende opbrengst (94%) in iets minder dan een uur en maakte herstel van de katalysator mogelijk, waardoor de atoomeconomie van de synthese verder toenam. In-situ FTIR (ReactIR) metingen verifieerden de schone conversie van substraten naar producten, en leverden ook de rijke tijdsverloopgegevens op die nodig zijn voor computationeel onderzoek dat leidde tot een voorgesteld mechanisme met de vorming van een nieuwe Rh-F-binding.

Morgan, P.J., Saunders, G.C., Macgregor, S.A., Marr, A.C. & en Licence, P. (2022). Nucleofiele fluorering gekatalyseerd door een cyclogemetalliseerd rhodiumcomplex. Organometalen, 41, 883-891. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.2c00052

Farmaceutisch: elektrochemische synthese van een opioïde antagonist

Uitdaging: Ontwikkel een groenere synthetische route voor een opioïde antagonistmolecuul met behulp van een op elektrochemicaliën gebaseerde synthese. Krijg inzicht in het mechanisme van de oxidatie van een N-CH3 groep naar een iminium.

De toegenomen vraag naar levensreddende medicijnen die een overdosis opioïden kunnen omkeren, heeft geleid tot een aanzienlijke prijsstijging. Recent onderzoek gericht op het verlagen van de productiekosten via efficiëntere synthetische routes heeft zich gericht op de meest uitdagende stappen in de bereiding van veel opioïde antagonisten: de selectieve N-demethylering van een 14-hydroxymorfine-precursor. Op grote schaal wordt N-demethylering uitgevoerd met stoichiometrische hoeveelheden gevaarlijke chemicaliën zoals cyanogeenbromide of chloorformatiaten. Onderzoekers ontwikkelden een katalysator- en reagensvrije elektrochemische methode voor de N-demethyleringsstap op basis van de anodische oxidatie met twee elektronen van het tertiaire amine, waardoor een veel duurzamere en goedkopere aanpak werd geboden. Screening van de eerste reactieconditie met behulp van de elektrolyse van oxycodon in een ongedeelde cel bij kamertemperatuur zoals het model werd uitgevoerd. Het gebruik van een grafietanode en een roestvrijstalen kathode in acetonitril met LiClO4 als ondersteunende elektrolyt bereikte een omzetting van 29% naar oxazolidine met een zeer goede selectiviteit. In-situ FTIR zorgde voor real-time monitoring van het iminiumion, wat leidde tot een voorgesteld mechanisme voor de elektrochemische oxazolidinatie en demethylatieve O,N-ACYL-overdracht van verschillende belangrijke opioïde precursoren. Het ontwikkelde protocol is overgebracht naar een flowelektrolysecel, waardoor opschaling mogelijk is.

“… Er werd ook geprobeerd het iminiumion rechtstreeks waar te nemen door middel van infraroodspectroscopie, opnieuw met behulp van de "kationpool"-methodologie. In dit geval werd een FTIR-sonde ondergedompeld in de anodische kamer van de verdeelde cel. Oxycodonderivaat 6-oxyodol, waarbij de ketongroep werd teruggebracht tot een alcohol, werd gebruikt als substraat om interferentie van het carbonylsignaal van de IR te elimineren. Het is verheugend dat er onder elektrolyse een zwakke piek verscheen op ca. 1657 cm-1 die kan worden toegeschreven aan de CN-rek van het tussenproduct. Het waargenomen zwakke signaal ondersteunde de hypothese dat het iminiumkation niet voldoende stabiel is bij -45 °C."  

Glotz, G., Kappe, C. O., & Cantillo, D. (2020). Elektrochemische N-demethylering van 14-hydroxymorfinenen: duurzame toegang tot opioïde antagonisten. Organische brieven, 22 (17), 6891-6896. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c02424

Farmaceutisch: synthese van hexenaten via biokatalyse

Uitdaging: Ontwikkel een groen, robuust en zeer efficiënt proces voor het synthetiseren van enantiomerisch zuivere hexenoaten.

Enantiomerisch zuivere (3R)-3-hydroxyl-5-hexenoaten (1) zijn belangrijke chirale tussenproducten bij de synthese van een verscheidenheid aan farmaceutische verbindingen. Synthetische strategieën voor toegang (1) op basis van chemische methoden hebben aanzienlijke nadelen op het gebied van productiviteit en duurzaamheid. Biokatalyse biedt een duurzaam alternatief. Het dubbele enzymsysteem, bestaande uit een mutant KRED (d.w.z. KRED-06) en Lactobacillus kefir-alcoholdehydrogenase (LkADH) in combinatie met in-situ cofactorrecycling, zorgt voor een uitstekende opbrengst en enantioselectiviteit van (1), maar er blijven praktische problemen voor industriële toepassing.

Om deze problemen aan te pakken, ontwikkelden onderzoekers een groen continuous-flow-proces om (1) te produceren door KRED/LkADH via insluiting te co-immobiliseren tot een polyvinyale alcohol (PVA) -drager en deze in een buisvormige reactor te laden met inline microfluïdische vloeistof-vloeistofextractie en membraanscheidingseenheden. Testen van verschillende dragers toonden aan dat PVA de hoogste katalytische activiteit opleverde, evenals mechanische en fysieke stabiliteit. Daaropvolgende snelle optimalisatie maakte gebruik van inline FTIR - en GC-MS-analyse. ReactIR werd gebruikt om vast te stellen dat een stabiele toestand werd bereikt nadat de reactiestroom de stroming van de stroming had verlaten en dat de ideale plugstroom in de stromingsreactor werd gevormd, wat bevestigt dat de reactieoplossing goed verdeeld was tijdens de stroomversnelling door de verpakte KRED/LkADH@PVA.

"Snelle optimalisatie van de stromingsreactie werd uitgevoerd door gebruik te maken van inline FTIR-monitoring en GC−MS-analyse. De synthese met continue stroming met het modelsubstraat kan een duidelijke procesintensivering mogelijk maken in vergelijking met de overeenkomstige batchreactie... De resultaten van dit werk onderstrepen niet alleen de robuustheid en het nut van KRED/LkADH@PVA, maar bieden ook een groener en duurzamer continuous-flow-proces voor een zeer efficiënte productie van enantiomerisch zuivere (3R)-hydroxyl-5-hexenolaten die gemakkelijk op schaal kunnen worden gerealiseerd.

Hu, C., Huang, Z., Jiang, M., Tao, Y., Li, Z., Wu, X., Cheng, D., & Chen, F. (2021). Continue-Flow Asymmetrische Synthese van (3R)-3-Hydroxyl-5-hexenaten met Co-Geïmmobiliseerde Ketoreductase en Lactobacillus kefir Dehydrogenase Integratie van groenere inline microfluïdische vloeistof-vloeistof extractors en membraanscheiders. ACS Duurzame Chemie & Engineering, 9 (27), 8990-9000. https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.1c01419

Chemisch: nikkel/fotoredox-gekatalyseerde methylering van (hetero)arylchloriden

Uitdaging: Om de barre reactieomstandigheden en agressieve reagentia die worden gebruikt voor methylering van organohalogeniden te elimineren, werd een nieuwe benadering ontwikkeld die trimethylorthoformiaat gebruikt als methylbron in een nikkel/fotoredoxkatalyse. 

Deze nieuwe benadering van methylering van organohalogeniden kan worden uitgevoerd onder relatief milde omstandigheden, zonder agressieve of zeer giftige chemicaliën, met behulp van het gemeenschappelijke organische reagens trimethylorthoformiaat als de bron van de methylgroep en is in overeenstemming met de doelstellingen van de groene chemie. ReactIR en NMR ondersteunen het ß-splitsingsmechanisme voor de reactie.

Nadat de reikwijdte van de reactie grondig was onderzocht, werd het mechanisme van de reactie onderzocht via in-situ FTIR. Het volgen van de reactie gaf aan dat dimethylcarbonaat en 4'-methylacetofenon in een verhouding van 1:1 worden gegenereerd uit het 4'-chlooracetofenon uitgangsmateriaal. Kwantitatieve 13C NMR toonde ook aan dat de vorming van de producten in een verhouding van 1:1 verliep. De IR- en NMR-experimenten werden beschouwd als indicatief voor de algehele kinetiek van de niet-nulde orde. De vorming van stoichiometrische hoeveelheden bijproduct van dimethylcarbonaat komt overeen met een ß-splitsingsmechanisme.

Kariofillis, S.K., Shields, B.J., Tekle-Smith, M.A., Zacuto, M.J., & Doyle, A.G. (2020). Nikkel/fotoredox-gekatalyseerde methylering van (hetero)arylchloriden met behulp van trimethylorthoformiaat als methylradicaalbron. Tijdschrift van de American Chemical Society142(16), 7683-7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805

Gids voor reactieanalyse

Gids voor real-time reactieanalyse

Een gids met de voordelen en het belang van real-time reactieanalyse - een sleutelelement in elke PAT-strategie

green energy transition lab

Green Energy Trends from R&D to QC

How Technology and Science Enable the Sustainable Energy Transition

12 Principles of Green Chemistry in the Lab

12 Principles of Green Chemistry

Practical Guidelines to Minimize Your Lab’s Environmental Footprint

duurzaam laboratorium

Verbeter de duurzaamheid in het laboratorium

Levensduur van instrumenten, data-stabiliteit, minder dubbel werk, minder afval

Wat is real-time analyse als het verwijst naar groene chemie?

Real-time analyse is een fundamenteel principe van groene chemie dat het gebruik van analytische methoden bevordert om verontreinigende stoffen in het productieproces te identificeren en te volgen. Door in realtime gegevens te verzamelen, kunnen onmiddellijk maatregelen worden genomen om extra vervuiling te voorkomen en het milieu te beschermen.

Wat zijn enkele voorbeelden van real-time analysetools?

Real-time analyse maakt gebruik van moderne, op sondes gebaseerde technologie die rechtstreeks in processtromen kan worden geplaatst om analytische profilering van het materiaal tijdens de reactie mogelijk te maken. Enkele voorbeelden van real-time analysetechnologie zijn:

  • In-situ FTIR- en Raman-spectroscopie om reactieprogressie te volgen door reactietrends en -profielen in realtime te meten, waardoor zeer specifieke informatie wordt verkregen over kinetiek, mechanisme, routes, polymorfe overgangen en de invloed van reactievariabelen op procesprestaties
  • Inline deeltjesgrootte-analysatoren om continu deeltjes te meten zoals ze van nature in een proces bestaan, hebben het vermogen om deeltjes- en druppelsystemen in realtime te begrijpen, optimaliseren en controleren drastisch verbeterd
  • Geautomatiseerde reactiebemonsteringssystemen leggen representatieve monsters vast, zoals HPLC of NMR, om inzicht te krijgen in reactieroutes, kinetiek, tussenproducten en onzuiverheidsprofielen

Ik wil...
Hulp nodig?
Wij willen u helpen bij het bereiken van uw doelen. Praat met onze experts.