Asimetrična kataliza ali enantioselektivna kataliza je kemična reakcija, pri kateri nastane kiralna spojina iz ahiralnih vhodnih materialov. Pri tej vrsti katalize je katalizator sam po sebi kiralen in selektivno inducira nastanek specifičnega stereoizomera nad zrcalno sliko.
Asimetrična kataliza, ki običajno vključuje organokovinske katalizatorje prehodnih kovin, kot je rodij, ponuja zelo učinkovit in selektiven pristop. Raziskovalci se zdaj osredotočajo na uporabo obilnejših kovin, kot je baker, za zmanjšanje stroškov in izboljšanje dostopnosti. Ta premik omogoča tudi reakcije v blažjih pogojih, kar zmanjšuje uporabo nevarnih reagentov in topil ter s tem spodbuja trajnostno kemijo. Poleg tega so nekovinski enantioselektivni organokatalizatorji, kot so derivati prolina, skupaj z biokatalizatorji, ki uporabljajo encime, postali pomembni zaradi svoje učinkovitosti pri proizvodnji specifičnih enantiomerov.
Alternativne metode za ustvarjanje specifičnih enantiomerov vključujejo stehiometrično sintezo neposredno iz kiralnih substratov, pretvorbo racemičnih zmesi v diastereomere, ki niso zrcalne slike, ter kristalizacijo in kromatografsko ločljivost. Te tradicionalne metode so lahko drage in dolgotrajne, pogosto ustvarjajo znatne odpadke, hkrati pa zagotavljajo suboptimalne donose in enantiomerno čistost.
V tej beli knjigi so predstavljeni primeri iz nedavnih strokovno pregledanih raziskav, ki kažejo, kako poglobljene informacije in natančen nadzor, ki ga zagotavljajo tehnologije podjetja METTLER TOLEDO, pomagajo pri podpiranju zelene in trajnostne kemije pri štirih tematskih temah:
Asimetrična kataliza je dragoceno orodje za sintezo visokokakovostnih izdelkov na učinkovit in okolju prijazen način. Ima več prednosti pred tradicionalnimi sintetičnimi metodami:
Kiralnost ali "ročnica" se lahko vnese v asimetrično reakcijo katalize, da se proizvedejo velike količine enega stereoizomera z več različnimi mehanizmi. Specifični mehanizem bo odvisen od posebnih reakcijskih pogojev in vrste uporabljenega katalizatorja. Najpogosteje uporabljeni mehanizmi vključujejo:
Asimetrična sinteza je proces sinteze molekule s specifično stereokemijo z visokim donosom. To je ključno področje raziskav kemijske sinteze, saj so lastnosti in biološke aktivnosti molekule pogosto odvisne od njene stereokemije.
Medtem ko je asimetrična kataliza ključno orodje pri asimetrični sintezi, se molekule s specifično stereokemijo lahko proizvajajo tudi s kiralno katalizo, biokatalizo ali organokatalizo.
Kiralna kataliza je podpolje asimetrične katalize, ki vključuje uporabo kiralnih katalizatorjev za olajšanje kemičnih reakcij na stereoselektivni način. Kiralni katalizator je molekula, ki ima specifično prostorsko razporeditev svojih atomov, kar ji daje roko ali kiralnost. Ko se uporablja v kemijski reakciji, lahko kiralni katalizator medsebojno deluje s substratom in proizvede en sam stereoizomer z visokim donosom.
Pomen kiralne katalize je v tem, da številne kemijske reakcije proizvajajo mešanico stereoizomerov, ki imajo lahko različne lastnosti in biološke aktivnosti. Z uporabo kiralnih katalizatorjev se lahko selektivno proizvede en sam stereoizomer. Ta stereoizomer ima lahko izboljšane lastnosti in večjo uporabnost.
Na primer, v farmacevtski industriji je učinkovitost in varnost zdravila pogosto odvisna od njegove stereokemije. Kiralna kataliza lahko proizvede en sam stereoizomer zdravila. Ta metoda doseže visok donos. Izboljšuje terapevtski potencial zdravila. Prav tako zmanjšuje verjetnost neželenih učinkov. Sposobnost selektivne proizvodnje posameznih stereoizomerov teh spojin lahko izboljša lastnosti. Prav tako lahko poveča učinkovitost in zmanjša količino odpadkov.
Biokataliza ali encimska kataliza je uporaba biološko aktivnih sestavin za kataliziranje kemičnih transformacij. Biokataliza omogoča spekter reakcij, osredotočenih predvsem na ogljik, ki se pojavljajo v okoljih, ki segajo od brezceličnih, popolnoma in vitro do procesov, ki jih posreduje fermentacija v živih celičnih kulturah.
Biokataliza predstavlja koristno alternativo tradicionalni kemični katalizi iz več razlogov. Encimske biokatalizatorske reakcije:
1. So zelo kemo-, regio- in enantiospecifični
2. Pogosto imajo hitro kinetiko
3. Delujejo v blažjih pogojih kot kemični katalizatorji
4. Odpravite vprašanje odpadkov, toksičnosti in stroškov kovinskih katalizatorjev
5. Zmanjšajte energetske potrebe, povezane s kemičnimi reakcijami
Organokataliza uporablja specifične organske molekule, ki lahko pospešijo kemične reakcije s katalitično aktivacijo. Zaradi svoje učinkovitosti in selektivnosti so organokatalizatorji privlačni v prizadevanjih za trajnostno kemijo, kar omogoča več primarnih načel zelene kemije, kar ima za posledico manj nevarne sinteze, večjo energetsko učinkovitost in ekonomičnost atomov.
Asimetrična organokataliza je koristna pri doseganju želenih enantiomernih in / ali diastereomernih oblik spojin, kar je pomembno pri farmacevtskih sintezah. Reakcije z uporabo organokatalizatorjev običajno potekajo po štirih različnih mehanizmih, ki temeljijo na tem, ali katalizator deluje kot Lewisova kislina, Lewisova baza, Brønstedova kislina ali Brønstedova baza. Tako je obseg organokatalize širok in vpliva na številne različne razrede reakcij.
Temeljito razumevanje reakcijske kinetike, mehanizma, katalitičnih ciklov in vpliva spremenljivk je bistvenega pomena za optimizacijo enantiomernih razmerij in donosa izdelka ter zmanjšanje stroškov in odpadkov.
Za pridobitev natančnih podatkov je ključnega pomena natančen nadzor osnovnih reakcijskih parametrov, kot so temperatura, tlak, hitrost odmerjanja reaktanta in hitrost mešanja. Avtomatizirani laboratorijski reaktorji se pogosto uporabljajo v akademskih in industrijskih okoljih za doseganje tega nadzora. Nedavna razširitev zmogljivosti laboratorijskega reaktorja EasyMax™ z natančnim nadzorom temperature do -78 °C razširja prostor za načrtovanje katalitičnih procesov .
Vrhunsko krmiljenje reaktorja povečuje natančnost reakcijskih meritev, vključno z analizo reagentov, reaktantov, vrst katalizatorjev, prehodnih vmesnih produktov in nečistoč stranskih proizvodov. Sledenje reakcijskim vrstam v realnem času omogoča zbiranje podatkovno bogatih poskusov, ki lahko obveščajo o razvoju kinetičnih parametrov in podpirajo predlagane reakcijske mehanizme, vključno s katalitičnimi cikli.
In-situ, FTIR in Ramanova spektroskopija v realnem času so uveljavljene tehnike za globlje razumevanje katalitičnih reakcij. Spektrometri ReactIR™ in ReactRaman™ so bili zasnovani za analizo kemijskih reakcij in ponujajo vrsto vstavnih sond in pretočnih celic, ki lahko obvladajo širok razpon temperatur in tlakov, ki so pogosto potrebni za preiskave katalitičnih reakcij.
Avtomatizirano vzorčenje kemijskih reakcij omogoča večjo produktivnost z reševanjem izzivov na dveh ravneh:
EasySampler™ je avtomatiziran sistem za vzorčenje reaktorja, zasnovan za inline pridobivanje, gašenje in redčenje reakcijskih vzorcev. Omogoča pridobivanje vzorcev v reakcijskih pogojih in odpravlja izzive pri ročnem vzorčenju.
DirectInject-LC™ zagotavlja analizo kemijskih reakcij v realnem času na kraju samem z uporabo kromatografskih meritev. Avtomatiziran sistem obravnava inherentna težka vprašanja, povezana s kromatografijo, kot so reakcijsko vzorčenje, gašenje, redčenje in povezovanje s kromatografom. DirectInject-LC razlikuje in meri ključne vrste, ko reakcija poteka, kar daje poglobljeno razumevanje kinetike reakcije, mehanizma in učinka spremenljivk na izid reakcije. DirectInject-LC se povezuje s sistemi HPLC-MS, UHPLC in kiralnimi HPLC za napredne zmogljivosti ločevanja in analize.
Pri povečanju katalitičnih reakcij nedavni napredek v modeliranju kemijskih reakcij zagotavlja informacije, potrebne za varnejše reakcije z večjim donosom z manj nečistočami. Dinamično modeliranje eksperimentalnih podatkov ponuja tudi globlji vpogled v reakcijsko kinetiko in učinek reakcijskih spremenljivk.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W., & Liu, G. (2021). NI / ANTPHOS-Katalizirana stereoselektivna asimetrična intramolekularna reduktivna sklopka N-1,6-alkinonov. Revija za organsko kemijo, 86(7), 5166–5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
Avtorji poročajo o sintezi vrste pirolidinov, ki vsebujejo kiralne terciarne alilne alkohole (s stereoselektivnostjo >99:1 E/Z in >99:1 er), iz asimetrične niklja katalizirane reduktivne sklopke N-1,6-alkinonov. To so dosegli z uporabo bis(ciklooktadien)niklja(0) s P-kiralnim mono-fosfinskim ligandom [(R)-AntPhos] in trietisilanom kot redukcijskim sredstvom. Nato so raziskali mehanizem reakcije, pri čemer so se osredotočili na to, kako (R)-AntPhos vpliva na stereoselektivnost in enantioselektivnost terciarnega alilnega alkoholnega dela. Predlagali so monomerni metalociklični model za katalitski cikel asimetrične reduktivne sklopke N-1,6-alkinonov z (R)-AntPhos in izvedli eksperiment FTIR na kraju samem za raziskovanje katalitičnega cikla.
Zmešali so stehiometične količine Ni(cod)2 in (R)-AntPhos liganda in sledili IR pasu pri 1392-1 , kar kaže na spojino Ni(0) (R)-AntPhos v prvi fazi katalitičnega cikla. Z dodatkom N-1,6-alkinona se je pojavil močan ketonski pas na 1708 cm-1 , ki se je postopoma zmanjševal, ko je alkinon reagiral in tvoril metalocikel Ni(II) v tretji fazi predlaganega katalitičnega cikla. Z dodatkom redukcijskega sredstva HSiEt3 so opazili pas na 2092 cm-1 , ki se je sčasoma zmanjšal, ko je nastal cikličen terciarni alilni alkohol. Poglobljen mehanistični pregled in podatki ReactIR so avtorjem omogočili, da ugotovijo, da metalocikl Ni(II) stopnje cikloadicije določa enantioselektivnost, ligand (R)-AntPhos pa je ključnega pomena, saj zagotavlja obsežno π-konjugirano sistem, ki vpliva na stereokemijo.
Sharma, HA, Essman, JZ in Jacobsen, E. N. (2021). Enantioselektivne katalitske 1,2-boronatne preureditve. Znanost, 374(6568), 752–757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
Avtorji so komentirali, da bi lahko katalitično dostopni skupni kiralni intermediat bil dragocen za sintezo širokega spektra molekul s trisubstituiranimi stereocentri. Predpostavljali so, da bi enantioselektivna preureditev pinakol-substituiranih diklorometil boronatov prek katalizatorja lahko povzročila trisubstituirane stereocentre. Kot modelna reakcija je bila raziskana preureditev substrata litijevega boronata. Z uporabo tiouree, pridobljene iz arilpirolidin-terc-levcina, je bil sintetiziran produkt α-kloro-boronskega estra s 48% EE. Ugotovili so, da ko je bila tiourea prisotna med začetno sintezo litijevega boronata (iz diklorometil borove kisline pinakol estra in n-butillitija), je nastali produkt α-kloro-boronskega estra pokazal 92% EE.
Po tem delu je bil razvit stabilen izotiousečnina-boronat predkatalizator in ko je bila ta spojina litirana z LiHMDS, so meritve FTIR (ReactIR) na kraju samem pokazale pomembne premike v pasu N-C-N izotiosečnine in amidnem pasu C-O. Ti premiki so bili reverzibilni, ko je bil dodan HCl. Avtorji so domnevali, da je vez N-H v predkatalizatorju deprotoniral LiHMDS s kelacijskim postopkom. Izvedene so bile meritve DFT, ki so podprle opazovane eksperimentalne IR premike. S temi informacijami so avtorji nadaljevali s preučevanjem obsega novega litij-tiourea-boronatnega katalizatorskega sistema za sintezo širokega spektra molekul, ki vsebujejo vezi C-C, C-N in C-O in imajo odlične ee in donose.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). Asimetrična organokataliza Lewisove kisline, usmerjena v protiananion za razširljivo cianosililacijo aldehidov. Naravne komunikacije, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Avtorji poročajo o razvoju asimetrične metode katalize Lewisove kisline za cianolizacijo aldehidov z uporabo trimetilsilil cianida in kiralnega disulfonimidnega predkatalizatorja. Zaradi visoke aktivnosti so bile obremenitve katalizatorja 0,05% -0,005% učinkovite pri proizvodnji želenega cianohidrinskega produkta. Avtorji poročajo, da je opaženo neaktivno obdobje katalizatorja, ki ga lahko reverzibilno povzroči voda. Za nadaljnje razumevanje tega razvoja je bil uporabljen FTIR na kraju samem, ki je zagotovil pomemben vpogled v predkatalitični cikel.
Za spremljanje koncentracije aldehidnega reaktanta so sledili karbonilnemu pasu 1703 cm-1 v primerjavi s časom. Zanimivo je, da nekaj časa niso opazili nobene reakcije, po kateri je transformacija hitro potekala. Avtorji so menili, da je razlog za obdobje mirovanja lahko povezan z vodo v reakcijski mešanici. S poskusnim protokolom dodajanja nadzorovanih količin vode v reakcijsko mešanico je bilo dokazano, da je voda dejansko odgovorna za pomanjkanje aktivnosti s hidrolizo katalitično aktivnih vrst. Pri prejšnjem delu, pri katerem je silil keten acetal reagiral z aldehidom v prisotnosti disulfonimidnega katalizatorja, niso opazili obdobja mirovanja. Mislili so, da je to lahko posledica visoke reaktivnosti silil keten acetala s predkatalizatorjem, ki takoj regenerira aktivni katalizator Lewisove kisline. Da bi preizkusili to hipotezo v trenutnem delu, so kot aktivator uporabili katalitično količino silil keten acetala in ugotovili, da so se izognili obdobju mirovanja. Na podlagi nadaljnjih poskusov so predlagali predkatalitski cikel, ki odraža obdobje mirovanja.
Asimetrična kataliza je široko uporabljena metoda sinteze specifičnih enantiomerov kiralnih molekul. Značilno je, da asimetrična kataliza vključuje organokovinske spojine, ki vsebujejo enega ali več kiralnih ligandov. Ker je postopek katalitičen, neznatne količine kiralnega katalizatorja delujejo na prohiralni substrat in proizvajajo znatne količine želenega enantiomera. Tako je učinkovito sredstvo za proizvodnjo ogromnih količin specifičnih enantiomernih spojin, ki jih zahtevajo farmacevtska, živilska, agrokemična in kozmetična industrija.
Asimetrična kataliza ima pomembno vlogo pri proizvodnji pomembnih kemikalij, kot so farmacevtski izdelki, agrokemikalije in materiali, pa tudi pri sintezi naravnih proizvodov. Omogoča učinkovito proizvodnjo enantiočistnih spojin, ki so bistvenega pomena za razvoj zdravil in za številne druge aplikacije v kemični industriji. Asimetrično katalizo je mogoče doseči z različnimi mehanizmi, vključno z Lewisovimi kislinsko-bazičnimi interakcijami, vodikovimi vezmi in koordinacijo kovin-ligand. Primeri kiralnih katalizatorjev, ki se običajno uporabljajo v asimetrični katalizi, vključujejo kiralne ligande, kiralne pomožne snovi in kiralne Lewisove kisline. Razvoj novih in učinkovitejših asimetričnih katalitičnih procesov je aktivno področje raziskav v kemiji, s ciljem izboljšanja učinkovitosti in selektivnosti kiralne sinteze.
Obstaja veliko primerov kiralnih katalizatorjev, ki se uporabljajo v asimetrični katalizi. Najpogostejši so:
Stereokemijo izdelka v asimetrični katalizi nadzoruje kiralni katalizator. Katalizator inducira kiralno okolje okoli delujočih molekul, ki selektivno daje prednost tvorbi enega enantiomera pred drugim. Natančen mehanizem, s katerim kiralni katalizator nadzoruje stereokemijo reakcije, je odvisen od vrste katalizatorja in reakcije, ki se katalizira.