Organokataliza je uporaba specifičnih organskih molekul, ki lahko pospešijo kemične reakcije s katalitično aktivacijo. Za razliko od drugih dveh glavnih razredov katalizatorjev, organokovinskih in encimov, organokataliza ne zahteva uporabe kovin ali velikih kompleksnih molekul za doseganje katalitske aktivacije. Zaradi svoje učinkovitosti in selektivnosti so organokatalizatorji zanimivi za prizadevanja za trajnostno kemijo. Organokataliza podpira več glavnih načel zelene kemije, ki zagotavljajo manj nevarne sinteze, večjo energetsko učinkovitost in atomsko ekonomijo.
Asimetrična organokataliza je uporabna za doseganje želenih enantiomernih in/ali diastereomernih oblik spojin, ki so še posebej pomembne pri farmacevtskih sintezah. Reakcije z uporabo organokatalizatorjev običajno potekajo po štirih različnih mehanizmih, ki temeljijo na tem, ali katalizator deluje kot Lewisova kislina, Lewisova baza, Brønstedova kislina ali Brønstedova baza. Tako je obseg organokatalize precej širok in vpliva na številne različne razrede reakcij.
V tej beli knjigi so predstavljeni primeri iz nedavnih strokovno pregledanih raziskav, ki kažejo, kako poglobljene informacije in natančen nadzor, ki ga zagotavljajo tehnologije podjetja METTLER TOLEDO, pomagajo pri podpiranju zelene in trajnostne kemije pri štirih tematskih temah:
Uporaba organokatalizatorjev v kiralnih sintezah ima številne prednosti. Organokatalizatorji so ponavadi razmeroma preproste, robustne molekule, ki so poceni in lahko dostopne. Organokatalizatorje je mogoče prilagoditi tako, da so učinkoviti pri ustvarjanju specifičnih enantiomerov. Ker so brez kovin, so običajno manj strupeni in ustvarjajo manj nevarnih odpadkov za čiščenje. Reakcijski pogoji, ki so potrebni za organokatalizo, so ponavadi manj ekstremni glede temperature/tlaka, organokatalizatorji pa so manj občutljivi na zrak in vlago kot na primer organokovinski katalizatorji. Tako organokataliza veliko obetava za doseganje trajnostne kemije. Organokatalizatorji so zelo koristni za izvajanje sintez, ki jih je težko ali nemogoče narediti na druge načine. Čeprav so encimski katalizatorji zelo aktivni, učinkoviti in selektivni, imajo običajno omejen obseg in dajejo prednost tvorbi enega enantiomera, kar morda ni sprejemljivo.
Kar zadeva slabosti, organokatalizatorji niso tako učinkoviti ali aktivni kot encimska kataliza. To pomeni, da morajo biti obremenitve katalizatorja veliko večje, reakcije so ponavadi počasnejše in obstajajo težave, povezane z obdelavo za ločevanje izdelkov od katalizatorja. Tako je lahko skaliranje reakcij na osnovi organokatalize za industrijske aplikacije izziv. Poleg tega so organokatalizatorji manj učinkoviti kot organokovinski katalizatorji, kadar kemija zahteva aktiviranje inertnih vezi, kot je na primer pri C-H funkcionalizaciji. Pomembno je omeniti, da pospešene z okrepljenimi raziskavami na področju zelene kemije potekajo znatna prizadevanja pri uporabi kovin, ki so bogate v zemlji, kot je železo, da bi nadomestili bolj strupene ali drage prehodne kovine, s čimer se nekoliko ublaži ena od prednosti organokatalize.
Leta 2000 je profesor David MacMillan skoval izraz "organokataliza", da bi opisal uporabo substehiometričnih organskih molekul za aktiviranje reakcij¹. Leta 2005 je profesor Benjamin List predlagal, da lahko organokatalizatorje razvrstimo na podlagi njihovega mehanizma, tj. Delujejo kot Lewisove kisline ali baze in Brønstedove kisline ali baze. Nekatera prejšnja dela pri razvoju kiralnih katalizatorjev brez kovin so se osredotočila na uporabo aminov in ketonskih spojin. Vendar pa je v zadnjih 20 letih prišlo do znatne razširitve raziskav in razvoja organokatalizatorjev. Med njimi so iminijevi ioni, piperidini, enamini, 4-dimetilaminopiridin (DMAP), 2-amino-2'-hidroksi-1,1'-binaftil (NOBIN), prolini, imidazolidinoni, tiazolijeve soli, amonijevi enolati in organokatalizatorji na osnovi sečnine, tiouree, fosfena, karbena in fosforne kisline. Organokatalizatorji so bili uporabljeni za nekatere najpogostejše reakcijske razrede, vključno z Diels-Alder, Freidel-Crafts, Mannichove aminoalkilacije, Michaelove reakcije, aldolne reakcije itd. Obstaja na tisoče organokatalizatorjev, ki so bili sintetizirani in uporabljeni za širok spekter reakcijskih razredov.
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021, 6. oktober). Nobelova nagrada za kemijo se podeljuje znanstvenikom za orodje, ki gradi boljše katalizatorje. New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
Uporaba organokatalize eksponentno narašča zaradi svojih inherentnih prednosti. Del razloga za to rast je neposreden rezultat poglobljenega razumevanja kinetike, mehanizmov in poti teh katalitičnih procesov. Ker je večji poudarek na industrijskih aplikacijah organokatalize, se povečuje potreba po informacijah, povezanih s povečanjem in optimizacijo reakcijskih pogojev.
Pridobivanje visokokakovostnih podatkov za te meritve zahteva natančen in natančen nadzor osnovnih reakcijskih parametrov/spremenljivk, vključno s temperaturo, tlakom, hitrostjo odmerjanja reaktanta in hitrostjo mešanja. V ta namen se v akademskih in industrijskih laboratorijih uporabljajo avtomatizirani kemični reaktorji EasyMax™ in OptiMax™ . Zmogljivost EasyMaxa je bila pred kratkim razširjena, da omogoča natančen nadzor temperatur do -90 °C, s čimer se razširja prostor za načrtovanje katalitičnih procesov na splošno. Poleg tega je EasyMax lahko opremljen s kalorimetrično zmogljivostjo (EasyMax HFCal) za merjenje reakcijskih termodinamičnih lastnosti in zaradi varnostnih vidikov.
Zagotovilo, ki ga zagotavlja vrhunski nadzor reaktorja, omogoča zaupanje v natančnost merjenja reakcijskih vrst, ki vključujejo reagente, reaktante, vrste katalizatorjev, prehodne vmesne produkte in nečistoče stranskih proizvodov. Podatkovno bogati poskusi iz sledenja teh reakcijskih vrst v realnem času v realnem času pospešujejo razvoj kinetičnih parametrov in podporo predlaganim reakcijskim mehanizmom, vključno s katalitičnimi cikli. Kot je prikazano v kemijski literaturi, so in situ, FTIR v realnem času in Ramanova spektroskopija dobro dokazane metode za poglobljeno razumevanje katalitičnih reakcij. ReactIR™ in ReactRaman™ sta posebej zasnovana za analizo kemijskih reakcij in imata vrsto vstavitvenih sond in pretočnih celic, ki obvladujejo širok temperaturni in tlačni razpon, ki je pogosto potreben za preiskave katalitskih reakcij.
Kadar je potrebna analiza s kromatografijo, je EasySampler™ avtomatizirana tehnologija vzorčenja za pridobivanje vzorcev v liniji, gašenje in redčenje reakcijskih vzorcev. Ta tehnologija omogoča pridobivanje vzorcev v reakcijskih pogojih, kar odpravlja težave, povezane z ročnim vzorčenjem kemije, ki se izvaja pri zahtevnih temperaturah, tlakih in / ali reakcijah, občutljivih na zrak. Za spletno analizo HPLC se lahko DirectInject-LC™ uporablja za razumevanje reakcije in kristalizacije v skoraj realnem času. Popolnoma avtomatizirano vzorčenje in injiciranje hitre reakcije preoblikuje HPLC v zmogljivo novo tehnologijo za spletno spremljanje reakcij.
Avtomatizirani reaktorji za sintezoEasyMax in OptiMax so kemijske delovne postaje, idealne za raziskave, razvoj in optimizacijo parametrov organokatalitnih reakcij. Sintetične delovne postaje ponujajo natančen nadzor nad skoraj vsemi reakcijskimi spremenljivkami, vključno s tistimi, ki se izvajajo pri povišanih ali nižjih temperaturah okolice.
Sistemi ReactIR in ReactRaman omogočajo znanstvenikom merjenje reakcijskih trendov in profilov v realnem času, kar zagotavlja zelo specifične informacije o kinetiki, mehanizmu, poteh in vplivu reakcijskih spremenljivk na zmogljivost. Z uporabo molekularne spektroskopije ti analizatorji sledijo reaktantom, reagentom, intermediatom, katalitičnim vrstam, produktom in stranskim produktom, ki se spreminjajo med reakcijo. Raman in FTIR sta komplementarni metodi in odvisno od preiskovane kemije ima vsaka svoje prednosti.
EasySampler zagotavlja vnaprej programirano ali takojšnje, avtomatizirano vzorčenje kemijskih reakcij v celotnem reakcijskem zaporedju. EasySampler samodejno zajame reakcijske vzorce, takoj ugasne vzorce v reakcijskih pogojih in končno razredči vzorec na koncentracijo , ki jo določi uporabnik.
DirectInject-LC predstavlja velik preboj v analizi kemijskih reakcij, saj zagotavlja zmogljivost analize tekočinske kromatografije v realnem času na kraju samem. DirectInject-LC omogoča hitro analizo vzorcev na kraju samem s popolnoma avtomatiziranim vzorčenjem in vbrizgavanjem, kar omogoča stalno spremljanje napredka reakcije.
Schnitzer, T., & Wennemers, H. (2020). Deaktivacija sekundarnih aminskih katalizatorjev z aldolsko reakcijo-aminsko katalizo v pogojih brez topil. Revija za organsko kemijo, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Avtorji komentirajo, da so kiralni amini odlični katalizatorji za reakcije elektrofilov s ketoni ali aldehidi, vendar lahko neželeni stranski produkti deaktivirajo katalizator pri zelo nizkih ravneh katalizatorja. Za preučevanje procesa deaktivacije aminskih katalizatorjev so uporabili tripeptid, ki učinkovito katalizira konjugirane reakcije inzidacije aldehidov in nitroolefinov pri obremenitvi katalizatorja ≤1 mol %. V svojih poskusih so uporabili in situ FTIR (ReactIR) za sledenje reakcijskim hitrostim kot funkciji časa za tvorbo γ-nitroaldehidnega produkta v pogojih različnih koncentracij reaktantov in obremenitev katalizatorja.
Pri obremenitvi katalizatorja 1% ali 0,1% je najvišja koncentracija vhodne snovi nitroolefina povzročila najvišjo hitrost reakcije. Kljub temu se je pri obeh obremenitvah katalizatorja hitrost sčasoma upočasnila. Poleg tega so ugotovili, da je najnižja koncentracija nitroolefina zagotovila višjo hitrost reakcije in da je po 16 urah nastalo več produkta z reakcijami z nižjo koncentracijo vhodne snovi. Izjavili so, da mora spojina, ki nastane sčasoma, ko se reakcija nadaljuje, deaktivirati katalizator.
Z nadaljnjimi raziskavami so ugotovili, da je aldolna reakcija deaktivirala katalizator z oblikovanjem vmesne spojine izven cikla in da je deaktivacija največja pri visokih koncentracijah substrata in nizkih obremenitvah katalizatorja. Poleg tega so dosegli odlične donose pri nizki obremenitvi katalizatorja z uporabo visoko kemoselektivnega peptidnega katalizatorja. Komentirali so, da je glede na donos izdelka uporaba teh aminskih katalizatorjev pomembna kemoselektivnost, reaktivnost in stereoselektivnost. To je še posebej pomembno pri razmišljanju o reakcijah brez topil, ki so zaželene za trajnostno kemijo.
Zhang, Z., & List, B. (2013). Kinetika kiralne disulfonimid-katalizirane Mukaiyama Aldol reakcije. Azijski časopis za organsko kemijo, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Avtorji komentirajo, da je Mukaiyama aldolna reakcija učinkovita, dokazana metoda za razvoj kiralnih molekul. V prejšnjem delu so avtorji razvili kiralne sulfonimide, ki so močne Brønstedove kisline in so pri sililaciji odlični organski katalizatorji Lewisove kisline, ki lahko katalizirajo Mukaiyama aldolne reakcije z visoko enantioselektivnostjo. Poleg tega navajajo, da so raziskali več transformacij, kataliziranih z Lewisovo kislino, in želeli razviti več vpogleda v mehanizem teh organokatalizatorjev. V raziskavi, zajeti v tem članku, so izvedli kinetično študijo kiralne sulfonamidno aldolne reakcije Mukaiyama, ki jo je katalizirala s pomočjo kinetične analize napredka reakcije (RPKA) na podlagi podatkov iz poskusov ReactIR.
Na podlagi teh poskusov so ugotovili, da lahko enačbo hitrosti za Mukaiyamovo aldolno reakcijo, ki jo katalizira disulfonimid 4, opišemo kot hitrost = k x [1]0,55 x [2] x [4] in da je aktivacijska energija 2,9 kcal mol-1, kar je v skladu z opažanjem, da reakcija poteka hitro tudi pri nizki temperaturi. Poleg tega so na podlagi kinetike predlagali katalitski cikel, v katerem je lahko stanje mirovanja katalizatorja kombinacija sililiranega katalizatorja (5) in aldehida, vezanega na katalizator (6).
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Asimetrična organokataliza Lewisove kisline, usmerjena v protiananion za skalabilno cianosililacijo aldehidov. Naravne komunikacije, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Avtorji poročajo o razvoju asimetrične metode organokatalize Lewisove kisline za cianoliziranje aldehidov z uporabo trimetilsilil cianida in kiralnega disulfonimidnega predkatalizatorja. Zaradi visoke aktivnosti so bile obremenitve katalizatorja od 0,05 % do 0,005 % učinkovite pri proizvodnji želenega cianohidrinskega produkta. Avtorji poročajo, da je opaženo neaktivno obdobje katalizatorja, ki ga lahko reverzibilno povzroči voda. Za nadaljnje razumevanje tega razvoja je bil uporabljen FTIR in situ, ki je zagotovil pomemben vpogled v predkatalitični cikel.
Za spremljanje koncentracije aldehidnega reaktanta so sledili karbonilnemu pasu 1703 cm-1 v primerjavi s časom. Zanimivo je, da nekaj časa niso opazili nobene reakcije, po kateri je preobrazba potekala precej hitro. Avtorji so menili, da je razlog za obdobje mirovanja lahko povezan z vodo v reakcijski mešanici, eksperimentalni protokol dodajanja nadzorovanih količin vode v reakcijsko mešanico pa je dokazal, da je voda resnično odgovorna za pomanjkanje aktivnosti s hidrolizo katalitsko aktivnih vrst. Pri prejšnjem delu, pri katerem je silil keten acetal reagiral z aldehidom v prisotnosti disulfonimidnega katalizatorja, niso opazili obdobja mirovanja. Mislili so, da je to lahko posledica visoke reaktivnosti silil keten acetala s predkatalizatorjem, ki takoj regenerira aktivni organokatalizator Lewisove kisline. Da bi preizkusili to hipotezo v trenutnem delu, so kot aktivator uporabili katalitično količino silil keten acetala in ugotovili, da so se izognili obdobju mirovanja. Na podlagi nadaljnjih poskusov so predlagali predkatalitski cikel, ki odraža obdobje mirovanja.