Yang, X., Acevedo, D., Mohammad, A., Pavurala, N., Wu, H., Brayton, A. L., Shaw, R. A., Goldman, M. J., He, F., Li, S., Fisher, RJ, O'Connor, T. F., & Cruz, C. N. (2017). Premisleki o tveganju pri razvoju sistema za neprekinjeno kristalizacijo karbamazepina. Raziskave in razvoj organskih procesov, 21(7), 1021–1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130
Neprekinjena proizvodnja (CM) je nastajajoča tehnologija v farmacevtskem proizvodnem sektorju in razumevanje vpliva na kakovost izdelkov se razvija. Kot končni korak čiščenja in izolacije ima kristalizacija pomemben vpliv na končne fizikalno-kemijske lastnosti zdravilnih snovi in velja za kritični korak procesa pri doseganju neprekinjene proizvodnje zdravilnih snovi. Čeprav so se številne publikacije prej osredotočale na različne inovativne tehnike za neprekinjeno izdelavo kristalov z želenimi lastnostmi, inženirske težave, kot so načrtovanje sistema, avtomatizacija in integracija z orodji procesne analitične tehnologije (PAT), niso bile temeljito obravnavane. Tukaj se raziskovalci osredotočajo na to, kako razviti sistem neprekinjene kristalizacije z vidika procesnega inženiringa in s tem povezanih premislekov o tveganju za kakovost izdelkov.
Natančneje, opisujejo avtomatizirano dvostopenjsko platformo za kristalizacijo mešane suspenzije in odstranjevanja mešanih produktov (MSMPR) za modelno spojino (karbamazepin, CBZ), ki kaže več polimorfov. Postopek kristalizacije vključuje integracijo orodij PAT (spletna Ramanova mikroskopija in merjenje odbojnosti fokusnega žarka - FBRM) za spremljanje v realnem času.

Opravljena je bila vrsta študij primerov za oceno delovanja neprekinjenega sistema in orodij PAT. Natančneje, sheme risanja, transport gnojevke in spremembe procesnih spremenljivk veljajo za tri ključna področja tveganja za razvoj procesa stalne kristalizacije. Sistem neprekinjene kristalizacije za dokazovanje koncepta uporablja povratne informacije / nadzor za doseganje konstantnih ravni v kristalizatorjih, centraliziran program avtomatizacije in spremljanje PAT za polimorfe in porazdelitev velikosti delcev (Raman in FBRM).
Ta sistem raziskovalne lestvice se lahko uporablja za ocenjevanje konceptov razvoja strategije nadzora in procesnih tveganj. Trenutno je sistem uspešno dokazan, da izvaja dvostopenjsko hladilno kristalizacijo CBZ. Predhodne študije kažejo, da lahko sistem za nadzor nivoja s konfiguracijo odstranjevanja vzmetenja na dnu in izmenično filtracijo zagotovi osnovo za delovanje.