Presežek nasičenosti in kristalizacija

Presežek nasičenosti je neravnovesno, fizično stanje, v katerem raztopina vsebuje več raztopljene snovi, kot dopušča ravnovesna topnost glede na pogoje, kot sta temperatura in tlak sistema. Presežek nasičenosti se uporablja tudi za opis stopnje, pri kateri koncentracija raztopljene snovi presega njeno topnost pri danih pogojih, izraženo kot:
ΔC (presežek nasičenosti) = C (dejanska koncentracija) – C* (topnost). 

Kristalizacija poteka skozi vrsto medsebojno povezanih mehanizmov, ki jih edinstveno vplivajo izbrani procesni parametri: nukleacija, rast, izločanje olja, aglomeracija, lomljenje, sejanje in prehod polimorfov.

Pogosto ti mehanizmi potekajo hkrati, kar otežuje učinkovito načrtovanje kristalizacije. Brez razumevanja mehanizmov se znanstveniki zanašajo na metodo poskusov in napak za prilagajanje procesnih parametrov ter optimizacijo donosa, čistosti in velikosti kristalov. Z razumevanjem, kateri mehanizmi potekajo med kristalizacijo, lahko znanstveniki uporabijo strategije za dosego kristalnega proizvoda z želenimi lastnostmi.

Preberite naš vodič 7 mehanizmov kristalizacije, ki se skrivajo med vašimi vzorci, da se naučite, kako mehanizmi lahko vplivajo na izid vašega procesa kristalizacije.

Presežek nasičenosti je pomemben, ker je gonilna sila tako za nukleacijo kot za rast kristalov.  Nadzor presežka nasičenosti je ključ do doseganja želenih lastnosti proizvoda, zlasti končne porazdelitve velikosti kristalov in faze. Na splošno pri nizkem presežku nasičenosti kristali rastejo hitreje kot nukleirajo, kar ima za posledico večjo velikost kristalov. Pri višjem presežku nasičenosti prevladuje nukleacija kristalov nad njihovo rastjo, kar na koncu vodi do manjših kristalov.

Tipičen način za ustvarjanje presežne nasičenosti je raztapljanje snovi v topilu pri povišani temperaturi in nato ohlajanje raztopine. Ko se temperatura zniža, sistem vstopi v metastabilno presežno nasičeno stanje; z nadaljnjim ohlajanjem se doseže metastabilna meja. V tem trenutku pride do procesa nukleacije, presežna nasičenost se zmanjša ali konča, koncentracija topne snovi v tekoči fazi pa na koncu doseže ravnovesje na krivulji topnosti.

Nukleacija je rojstvo novih kristalnih jeder – bodisi spontano iz raztopine (primarna nukleacija) ali v prisotnosti obstoječih kristalov (sekundarna nukleacija). Rast kristalov je povečanje velikosti (ali natančneje »značilne dolžine«) kristalov, ko se topna snov izloča iz raztopine. Razmerje med presežno nasičenostjo, nukleacijo in rastjo je definirano z znanim nizom (nekoliko poenostavljenih) enačb, ki jih je prvi predstavil Nyvlt.

Za organske kristalizacijske sisteme je vrednost reda rasti (g) običajno med 1 in 2, vrednost reda nukleacije (b) pa med 5 in 10. Ko narišemo te enačbe za teoretični organski kristalizacijski proces, postane pomembnost presežne nasičenosti jasna. Pri nizki presežni nasičenosti kristali rastejo hitreje kot nukleirajo, kar vodi do večje porazdelitve velikosti kristalov. Pri višji presežni nasičenosti pa prevladuje nukleacija kristalov nad rastjo, kar na koncu povzroči manjše kristale. Na sliki desno, ki prikazuje povezavo med presežno nasičenostjo, nukleacijo, rastjo in velikostjo kristalov, je jasno razvidno, kako je nadzor presežne nasičenosti izjemno pomemben pri ustvarjanju kristalov želene velikosti in porazdelitve.

Sodobne tehnike, kot je FTIR spektroskopija z prigušeno totalno reflektanco (ATR), omogočajo hitro in enostavno izdelavo sledov topnosti ter neprekinjeno spremljanje prevladujoče ravni presežne nasičenosti skozi celoten kristalizacijski poskus. Hitrejše ohlajanje povzroči nukleacijo pri nižjih temperaturah in najvišjo raven presežne nasičenosti skozi celoten proces. Zelo počasno ohlajanje povzroči višjo temperaturo nukleacije in nizko presežno nasičenost skozi celoten proces. Enourno kubično ohlajanje (sprva počasno, nato hitro) ima srednjo raven presežne nasičenosti skozi celoten proces. Višja presežna nasičenost povzroči najmanjše kristale, saj bo nukleacija prevladovala nad rastjo.

METTLER TOLEDO ponuja nabor procesnih analitskih tehnologij za podporo raziskavam in razvoju (R&D) kristalizacije ter proizvodnji izdelkov. Te tehnologije se lahko uporabljajo samostojno ali v kombinaciji z avtomatiziranim kemijskim reaktorjem, s čimer tvorijo integrirano kristalizacijsko delovno postajo. Tehnologije vključujejo:

• ReactIR – Inline, in-situ FTIR meri koncentracije v fazi raztopine v realnem času za študije topnosti in presežne nasičenosti ter preučuje kinetiko in termodinamiko polimorfizma v študijah kristalizacije topne snovi in topila.
  
• Ramanovi spektrometri - Inline ReactRaman spremlja nastanek delcev in kristalizacijo in situ kot funkcijo časa v topilu ali suspenziji ter spremlja spremembe kristalne oblike, ko metastabilni polimorfi prehajajo v termodinamsko stabilne oblike.
• ParticleTrack — Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM) je industrijski standard za merjenje delcev med procesom. Poročajo o zelo natančni porazdelitvi dolžin chord (CLD), občutljivi na velikost in število delcev, v realnem času brez potrebe po vzorčenju ali pripravi vzorca.
• EasyViewer z iC Vision – Inline analizator velikosti delcev zagotavlja slike kristalov, usedlin in delcev v realnem času. iC Vision nudi analizo slik delcev za spremljanje sprememb procesa z intuitivno analitiko in kvantificira velikost in obliko delcev z nastavljivimi algoritmi. 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang in Junbo Gong, »Medsebojno delovanje termodinamike in kinetike pri polimorfnem vedenju vortioxetin hidrobromida v reaktivni kristalizaciji«, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

Reaktivna kristalizacija je povezana z zvišanimi ravnmi presežka nasičenosti za kristalne spojine, nastale s kemično reakcijo.  V tem delu so avtorji raziskovali vpliv topil in presežka nasičenosti na polimorfizem vortioxetin hidrobromida, pripravljenega z reaktivno kristalizacijo.  Poskusi so bili izvedeni v štirih različnih topilih z določenim začetnim presežkom nasičenosti, raziskovali pa so vlogo termodinamike in kinetike pri nastanku in pretvorbi dveh polimorfov.  Za boljše razumevanje mehanizma te reaktivne kristalizacije so uporabili in situ IR (ReactIR).

Polimorf B je bil identificiran kot stabilna oblika, medtem ko je bil metastabilni polimorf A prednostno oblikovan pri visokih presežkih nasičenosti v vseh štirih testiranih topilih.  Ugotovili so tudi, da se polimorf A oblikuje v topilih z nizko sposobnostjo sprejemanja vodikovih vezi.  Meritve ReactIR so pokazale, da vpliv kinetike reakcije na polimorfizem ni bil problem.  Meritve ReactIR skupaj s preučevanjem rentgenske difrakcije prahu so bile uporabljene tudi za spremljanje reaktivne kristalizacije in polimorfne pretvorbe.  Raziskovalci poročajo, da sta nukleacija in rast oblike B nadzorni korak, hitrost pretvorbe pa se znatno poveča z raztopnostjo vortioxetin hidrobromida in začetnim presežkom nasičenosti.

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li in Xiao-Yong Xu, »Polimorfna transformacija famoksadona posredovana s topilom iz oblike II v obliko I v več mešanih topilnih sistemih«, Crystals, 2019, 9, 161.

Avtorji so raziskovali polimorfizem zdravila famoksadon in dokazali prisotnost 6 polimorfov.  Izvedli so raziskavo polimorfne transformacije, posredovane s topilom (SMPT), iz metastabilne oblike II v stabilno obliko I z uporabo in situ PAT tehnologije.  Meritve ParticleTrack FBRM so spremljale spremembo dolžine chord, ReactIR z in situ sondami pa je spremljal koncentracije v raztopini kot funkcijo časa. Proces SMPT je bil izveden v avtomatiziranem laboratorijskem reaktorju EasyMax z analitičnimi sondami.

Navajajo, da ima proces polimorfne transformacije famoksadona tri faze, ki vključujejo raztapljanje metastabilne oblike, nato nukleacijo in rast stabilne oblike.  Ta transformacija je posledica razlike v topnosti obeh polimorfov in posledične ravni presežka nasičenosti stabilne oblike I med kristalizacijo.  Ugotovili so, da je proces precej hiter, saj je po 5 minutah suspendirana oblika II izginila, dolžina chord, povezana z rastjo oblike I, pa se je povečala.  Koncentracija raztopine in presežek nasičenosti sta hitro upadla, kar je bilo povezano z rastjo oblike I. Rezultati PAT in XRD meritev so pokazali, da je med 6 polimorfi famoksadona oblika I termodinamsko stabilna oblika in da je rast oblike I hitrostno določilen korak v polimorfni transformaciji, posredovani s topilom.

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu in Junbo Gong, »Nadzor polimorfizma z raziskovanjem vplivov topila in presežka nasičenosti na klopidogrel hidrogensulfat v reaktivni kristalizaciji«, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

Avtorji navajajo, da metastabilna polimorfna zdravila pogosto kažejo izboljšano biološko uporabnost in so lahko zahtevna za proizvodnjo in vzdrževanje zaradi možne pretvorbe v stabilnejši polimorf. Njihova raziskava je bila osredotočena na reaktivno kristalizacijo klopidogrel hidrogensulfata (CHS) in preučevanje dveh oblik spojine glede na topilo in ravni presežka nasičenosti.  Za določitev povezave med interakcijami topilo-raztopina in posledičnim polimorfizmom so uporabili in situ ATR-IR (ReactIR) za stalno spremljanje koncentracije raztopine in nadzor presežka nasičenosti med kristalizacijo, FBRM (ParticleTrack) pa za spremljanje števila delcev.  Polimorfi so bili raziskani v devetih različnih topilih z različnimi presežki nasičenosti, reakcije pa so bile izvedene v avtomatiziranem laboratorijskem reaktorju (EasyMax).

Podatki so bili predstavljeni za presežek nasičenosti in polimorfno tvorbo CHS v 2-propanolu in 2-butanolu, ki dajeta obliko II oziroma obliko I, ATR-FTIR in FBRM pa sta spremljala kinetiko in realnočasno koncentracijo reaktivne kristalizacije CHS. Različne ravni presežka nasičenosti so bile dosežene z menjavo količin klopidogrela in žveplove kisline. Iz tega dela so avtorji ugotovili, da je obdobje indukcije nukleacije kinetično določilen korak, presežek nasičenosti pa glavni dejavnik za polimorfno tvorbo CHS v reaktivni kristalizaciji v dveh različnih topilih. Za pogoje in topila, uporabljena v teh poskusih, so ugotovili, da se termodinamsko stabilni polimorf tvori pri s < 18, medtem ko se metastabilna oblika tvori pri višji ravni presežka nasičenosti (s > 21).