C-H Activeringsreacties

Activering van de C-H-binding is een reeks mechanistische processen waarbij stabiele koolstof-waterstofbruggen in organische verbindingen worden gesplitst. Het doel is om functionalisering van deze moleculen mogelijk te maken, wat leidt tot de synthese van complexere tussen- of productverbindingen die vaak C-0-, C-C- en C-N-bindingen bevatten. Het vermogen om de C-H-binding te splitsen, maakt het mogelijk om goedkope grondstofmoleculen om te zetten in commercieel waardevolle moleculen. Gerichte C-H-activering maakt selectiviteit en specificiteit mogelijk bij de synthese van complexere moleculen die van belang zijn in farmaceutische en fijnchemische toepassingen.

Er zijn een aantal mechanismen waarmee C-H-bindingen worden geactiveerd, waaronder oxidatieve additie, σ-bindingsmetathese, elektrofiele substitutie, enz. Per definitie vindt C-H-activering plaats via katalytische mechanismen.  C-H-activering vindt bijvoorbeeld plaats wanneer overgangsmetalen zoals Pt, Rh, Ir, enz. worden gebruikt in katalytische oxidatieve additiereacties. Een proton dat is bevestigd aan een koolstofatoom op het substraat koolwaterstofmolecuul coördineert met het overgangsmetaal om een tussenliggende organometaalsoort te vormen. Dit tussenproduct kan reageren met andere soorten om de gefunctionaliseerde koolstofbinding te vormen. C-H splitsing en functionalisering kunnen stoichiometrisch verlopen, bijvoorbeeld met behulp van Friedel-Craft chemie via elektrofiele aromatische substitutie. C-H activering/borylering van substraatmoleculen via overgangsmetalen is bijzonder nuttig om C-B-bindingen te creëren.  Organoboronverbindingen worden gebruikt in kruiskoppelingsreacties, waardoor ze belangrijk zijn bij de vorming van C-C-bindingen.   

Biokatalytische, elektrokatalytische en fotokatalytische reacties, evenals hybride technieken, zoals fotobiokatalyse en foto-elektrokatalyse, worden steeds vaker gebruikt om C-H-bindingen te activeren. Dit houdt verband met de interesse in C-H-activering onder mildere omstandigheden en het gebruik van metaalkatalysatoren die overvloedig aanwezig zijn op aarde voor duurzamere benaderingen van chemische synthese.  Bovendien maakt C-H-activering onder mildere omstandigheden de synthese mogelijk van moleculaire functionaliteit die niet tolerant zou zijn voor de zwaardere reactieomstandigheden van thermische chemokatalyse.

Activering en functionalisering van C-H-bindingen is van groot belang voor organische synthese, en de ontwikkeling van katalysatoren om activering van C-H-bindingen mogelijk te maken, wordt eveneens intensief onderzocht.  De drijfveren voor dit werk zijn dat C-H-activering het mogelijk maakt om relatief eenvoudige koolwaterstoffen effectief om te zetten in complexere moleculen.  De voordelen zijn onder meer een betere atoomefficiëntie en algehele economie, reacties kunnen mogelijk worden uitgevoerd onder mildere omstandigheden met minder toxische of dure reactanten, en de positionele selectiviteit van de functionele groep wordt verbeterd.  Deze voordelen maken C-H-activering wenselijk voor de vorming van C-C-bindingen in vergelijking met meer klassieke methoden zoals kruiskoppelingsreacties.

De ontwikkeling van katalysatoren voor het uitvoeren van C-H-activering overspant de overgangsmetalen en de oxidatietoestand, geassocieerde liganden en beschikbaarheid van elektronen definiëren het mechanisme en de routes.   Hoogwaardige metalen zoals Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II)  reageren bijvoorbeeld via elektrofiele routes, terwijl laagwaardige, elektronenrijke metalen zoals Rh(I) of Ir(I) doorgaan met oxidatieve additie in C-H-activeringsreacties.   Gerichte C-H-activering richt zich op specifieke C-H bindt en kan bijvoorbeeld worden gebruikt bij orthometallatie en functionalisering van aromatische koolwaterstoffen. Of een metaalatoom gechelateerd of gecoördineerd is, drijft functionele groepen, positionele selectiviteit. 

Bij het beschouwen van C-H-functionalisatie in het algemeen, resulteren Friedel-Crafts-reacties en andere alkylerings - en aryleringsreacties in de functionalisering van C-H-bindingen.  Metalatiereacties omvatten vaak C-H-activering bij de vorming van C-M-bindingen.  De talrijke kruiskoppelingsreacties functionaliseren C-H-bindingen en in Suzuki-Miyaura-koppelingwordt de activering/metalatie van de C-H om een C-B-binding  te vormen gebruikt bij de ontwikkeling van de benodigde organoboronreactanten. Andere belangrijke C-H activerings-/metalatiereacties zijn de vorming van C-Li-bindingen bij lithiatiereacties. 

Bij het overwegen van katalytische reacties zijn er een groot aantal variabelen die van invloed kunnen zijn op het beoogde resultaat.  Afhankelijk van het gebruikte katalytische metaal, liganden, reagentia en reactanten, zijn de temperatuur, druk, menging en doseringssnelheden allemaal van cruciaal belang voor het resultaat.  Als gevolg hiervan wordt het onderzoeken van de kinetiek, het mechanisme en de thermodynamica van katalytische reacties actief nagestreefd, evenals het postuleren van de katalytische cyclus. Om dit te bereiken is een zorgvuldige controle van reactievariabelen nodig en de mogelijkheid om belangrijke soorten te volgen onder werkelijke reactieomstandigheden. 

Chemische syntheses waarbij gebruik wordt gemaakt van activering van C-H-bindingen vertegenwoordigen een van de meest onderzochte gebieden in de chemie.  De steeds groter wordende reikwijdte van C-H-activeringsreacties en de daarmee samenhangende functionalisering van koolstofbindingen is een direct resultaat van een diepgaand begrip van de kinetiek, het mechanisme en de routes van katalytische processen.

Het verkrijgen van gegevens van hoge kwaliteit voor deze metingen vereist een nauwkeurige en nauwkeurige regeling van fundamentele reactieparameters/variabelen, waaronder temperatuur, druk, doseringssnelheid van reactanten en roersnelheid. Hiervoor worden in academische en industriële laboratoria EasyMax en OptiMax geautomatiseerde  chemische reactoren gebruikt. De EasyMax-mogelijkheid is onlangs uitgebreid om een nauwkeurige regeling van temperaturen tot -78 °C mogelijk te maken - zelfs wanneer er geen toezicht is, waardoor de ontwerpruimte voor reacties van het C-H-activeringstype wordt vergroot. EasyMax kan worden uitgerust met calorimetrische mogelijkheid (EasyMax HFCal) voor het meten van thermodynamische eigenschappen van reacties en voor veiligheidsoverwegingen.

De zekerheid die wordt geboden door superieure reactorbesturing vergemakkelijkt het vertrouwen in de meetnauwkeurigheid van reactiesoorten, waaronder reagentia, reactanten, katalysatorsoorten, katalysatorliganden, voorbijgaande tussenproducten en onzuiverheden van bijproducten.  Gegevensrijke experimenten van in situ, real-time tracking van deze reactiesoorten versnellen de ontwikkeling van kinetische parameters en ondersteuning voor voorgestelde reactiemechanismen, waaronder katalytische cycli.   Zoals blijkt uit de chemische literatuur, in situ, real-time FTIR-spectroscopie en Raman-spectroscopie zijn beproefde methoden voor een diepgaand begrip van katalytische reacties. ReactIR en ReactRaman analyzers zijn speciaal ontworpen voor chemische reactieanalyse en beschikken over een reeks insertiesondes en flowcellen die het brede temperatuur- en drukbereik aankunnen dat vaak nodig is voor C-H activerings- en functionaliseringsonderzoeken. Wanneer offline analyse door chromatografie vereist is,  is EasySampler een geautomatiseerde bemonsteringstechnologie voor in-line acquisitie, afschrikken en verdunnen van reactiemonsters. EasySampler maakt het mogelijk om monsters op te halen onder reactieomstandigheden, waardoor de problemen worden geëlimineerd die gepaard gaan met handmatige bemonstering van chemie die wordt uitgevoerd bij uitdagende temperaturen, drukken en/of luchtgevoelige reacties.

EasyMax en OptiMax geautomatiseerde synthesereactoren zijn chemische werkstations die ideaal zijn voor onderzoek, ontwikkeling en parameteroptimalisatie van chemische reacties, waaronder C-H-activerings- en functionaliseringsreacties.  De chemische reactoren bieden een nauwkeurige regeling van vrijwel alle reactievariabelen die verband houden met C-H-activeringsreacties, inclusief die welke worden uitgevoerd bij verhoogde of subomgevingstemperaturen.

• Controle en registratie van alle kritische parameters, waaronder de doseringssnelheid van reagens, temperatuur, menging en druk
• Ideaal voor het uitvoeren van kinetisch en mechanistisch onderzoek, die van cruciaal belang zijn bij de ontwikkeling van C-H-activeringssyntheses
• Superieure ondersteuning bieden voor DoE-onderzoeken en gegevensrijke experimenten, zoals Reaction Progress Kinetics Analysis (RPKA)
• Integreert volledig in-situ, real-time spectroscopie, inclusief ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), evenals EasySampler voor geautomatiseerde, in-situ reactorbemonstering wanneer off-line analyse vereist is
• iC-software maakt geautomatiseerde uitvoering en controle van alle experimenten en randapparatuur mogelijk, evenals volledige gegevensvastlegging en registratie

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Evaluatie van potentiële veiligheidsrisico's in verband met de Suzuki-Miyaura-kruiskoppeling van arylbromiden met vinylboorsoorten",  Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351-359

De auteurs onderzochten de veiligheidsrisico's als gevolg van Suzuki-Miyaura-kruiskoppeling van arylbromiden met vinylboorverbindingen.  In het bijzonder onthulde het thermische profiel dat werd geregistreerd voor de kruiskoppeling van 1-broom-3-(trifluormethyl)benzeen met kaliumvinyltrifluoroboraat onder specifieke omstandigheden een significante exotherm bij toevoeging van katalytisch 1,1′-bis (difenylfosfino)ferroceenpalladium(II)dichloride [Pd(dppf)Cl2].  Via calorimetrisch onderzoek met EasyMax, Ze stelden vast dat zowel de reactiesnelheid als de exotherm groter waren in waterige systemen in vergelijking met watervrije omstandigheden, maar dat zelfs in afwezigheid van water de grootte en snelheid van exotherm sterk afhankelijk was van reactanten, reagentia, oplosmiddelen en katalysatoren.  In sommige gevallen was de maximale temperatuur van de reactie hoger dan het kookpunt van het oplosmiddel of bevorderlijk voor de ontleding van het reactiemengsel.

Verder onderzoek naar de specifieke bron van de exotherm werd uitgevoerd.  Eerder werk toonde aan dat polymerisatie van de styreenproducten verband kan houden met exothermen.  Om te bepalen of polymerisatie de oorzaak zou kunnen zijn, werden ReactIR-metingen gebruikt om het verbruik van uitgangsmateriaal te volgen nadat de Pd(dppf)Cl2 was toegevoegd en dit bleek te correleren met de waargenomen warmteomzetting.  Het mengsel werd vervolgens onder de reactieomstandigheden gehouden voor een langere periode en ReactIR-tracking toonde geen productpolymerisatie, waardoor die mogelijke oorzaak werd geëlimineerd.

Onderzoekers waren geïnteresseerd in het begrijpen van het kinetische profiel, het mechanisme van de vorming van onzuiverheden en het bepalen van het eindpunt voor deze door palladium gekatalyseerde C-H-activeringsreactie.  Ze ontdekten dat als zuurstof in de hoofdruimte van de reactor wordt geïntroduceerd, de reactie vastloopt en zuurstofniveaus van 5000 ppm zullen resulteren in een toename van de reactietijd met 50%. Ze gebruikten een EasySampler om de mogelijkheid van onbedoelde introductie van O₂ te elimineren bij het bemonsteren van het reactiemengsel voor UPLC-analyse. EasySampler is een geautomatiseerde inline technologie voor het ophalen en afschrikken van getimede, representatieve monsters van reacties, waaronder reacties bij sub-omgevingstemperatuur of verhoogde temperaturen, heterogene reacties of luchtgevoelige reacties.  Voor deze reactie werd EasySampler gebruikt om 12 monsters te vangen en te blussen gedurende een periode van 24 uur.

Het door UPLC gegenereerde reactieprofiel gaf inzicht in de onderlinge verbanden van de onzuiverheden die in het mengsel werden waargenomen, en benadrukte vooral de noodzaak van een strakke reactiecyclustijd. Op basis van deze informatie konden onderzoekers snel in-process controles instellen om de reactietijd te relateren aan primaire conversie- en onzuiverheidsniveaus. Ze stelden vast dat wanneer het product een maximale conversie bereikt na ongeveer 7 tot 8 uur, de temperatuur van het reactiesysteem moet dalen tot 20 °C om de vorming van cyano-onzuiverheden te voorkomen. Als het mengsel te lang blijft roeren, vormt het Des-CN-bijproduct zich plotseling en kan het niet gemakkelijk worden verwijderd in de volgende opwerkings- en reactiestappen.

• Chen, W.W., Cuenca, A.B. & Shafir A. De kracht van jodaangeleide CH-koppeling: een groepsoverdrachtsstrategie waarbij een halogeen voor zijn geld werkt. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J.M. & Fairlamb, I.J.S. Mechanistisch inzicht in katalytische redox-neutrale C-H-bindingsactivering waarbij mangaan(I)-carbonylen betrokken zijn: katalysatoractiverings-, omzet- en deactiveringsroutes onthullen een ingewikkeld netwerk van stappen. Soc. 2019, 141, 2316-2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn, A.L., et al., Selectieve continue stromingsjodering geleid door directe spectroscopische waarneming van in evenwicht zijnde aryllithiumregioisomeren. Organometalen 2019, 38, 129-137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Legacy, C.J., Greenaway, F.T., Emmert, M.H. Mechanistische inzichten in Fe-gekatalyseerde α-C-H-oxidaties van tertiaire aminen. ChemRxiv, 2019.  http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang, Y., et al., Dubbele goud/zilverkatalyse met alkynylgoud(III)-tussenproducten gevormd door oxidatieve additie en zilvergekatalyseerde C-H-activering voor de directe alkynylering van cyclopropenen. . Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133. https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz, O., Oderinde, M.S. & Emmert, M.H., Photoredox-Catalyzed Cα−H Cyanation of Unactivated secondary and tertiaire aliphatic amines: late-stage functionalization and mechanistic studies, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto, C., Rackl, D. & Davies, H.M.L. Metaalvrije C-H functionalisering van alkanen door aryldiazoacetaten. Org. Lett. 2017, 19, 770-773
• Hua, A.M., Mai, D.N., Martinez, R. & Baxter, R.D.  Radicale C-H fluorering met behulp van onbeschermde aminozuren als radicale voorlopers.  Org. Lett. 2017, 19 (11), 2949-2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. & Maes, B.U.W.  Koper-gekatalyseerde aërobe oxygenatie van benzylpyridine N-oxiden en daaropvolgende post-functionalisering.  Adv. Synth. Catalaan. 2017, 359, 3226-3236. DOI: 10.1002/adsc.201700588
• Tsang, A. S.-K., Kapat, A. & Schoenebeck, F., Factoren die C-C-splitsing regelen versus C-H-bindingshydroxylering in door koper gekatalyseerde oxidaties van ketonen met O2.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518-526.
• Estes, D.P. et al., C-H Activering op Co,O Sites: Geïsoleerde Oppervlakte Sites versus Moleculaire Analogen. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138 (45), 14987-14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. & Dai, X. Katalytische selenium-gepromote intermoleculaire Friedel-ambachten alkylering met eenvoudige alkenen. Org. Lett. 2016, 18(5), 912-915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Talk, R.A., Duperray, A., Xiabing Li, X. & Coldham, I.  Synthese van gesubstitueerde tetrahydroisoquinolines door lithiatie en vervolgens elektrofiele quench. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville, A.P., Horan, R.A.J, Olazabal, S. & Tomkinson, N.C.O.   C-H Arylatie van heterocyclische N-oxiden door in situ diazotisatie van anilines zonder toegevoegde bevorderaars: een groen en selectief koppelingsproces. Org. Proces Res. Dev. 2016, 20, 1283-1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade, P.K., Kuninoku & Y., Kanai, M. Koper-gekatalyseerde intermoleculaire C(sp3)-H binding functionalisatie naar de synthese van tertiaire carbamaten, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Barker, G., et al., Enantioselectieve, palladium-gekatalyseerde α-arylering van N-Boc-pyrrolidine: in situ reageren IR spectroscopische monitoring, reikwijdte en synthetische toepassingen. J. Org. Chem., 2011, 76(15), 5936-5953. DOI: 10.1021/JO2011347
• Klapars, A., Waldman, J.H., Dakkapel, P.G., Chen, C-y. & Campos, K.R.  Enantioselectief, Palladium-gekatalyseerde r-Arylering van N-Boc-pyrrolidine. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Sauermann, N., Meyer, T.H., Qiu, Y. & Ackermann, L.  Elektrokatalytische C-H-activering. ACS Catalaan. (2018), 8(8), 7086-7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li, Y., Yuan, B., Sun, Z. & Zhang, W. C-H bindingsfunctionalisatiereacties mogelijk gemaakt door fotobiokatalytische cascades, Green Synth. Catalaan, (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Rogge, T., Kaplaneris, N., Chatani, N. et al. C-H activering. Nat Rev Methoden Primers (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Basu, D., Kumar, S., Sudhir V, S. & Bandichhor, R.J. Speciale sectie over overgangsmetaal gekatalyseerde synthese van medicinaal relevante moleculen Overgangsmetaal gekatalyseerde C-H-activering voor de synthese van medicinaal relevante moleculen: een overzicht. Chem. Sci. (2018) 130, 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. & Poli, G.  Metaalgekatalyseerde CH-activering/functionalisering: de basisprincipes. J. Mol. Catalaan. A: Chemisch (2017), 426, deel B, 275-296
• Katagiri, T. & Amao, Y.  Recente ontwikkelingen op het gebied van door licht aangedreven activering van C-H-bindingen en het opbouwen van C-C-bindingen met CO₂ als grondstof voor technologie voor het afvangen en gebruiken van koolstof, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Mushtaq, A., Bhat, B., Yadav, P. & Khanday, W.  C-H activering en conversie in organische verbindingen: een overzicht (2021). J. Analyse en berekening, XV (XI).
• Het NSF-centrum voor selectieve CH-functionalisering, CCHF | Startpagina (nsf-cchf.com)
• Gandeepan, P., Müller, T., Zell, D, Cera, G., Warratz, S. & Ackermann, L., 3D-overgangsmetalen voor C-H-activering, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192-2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Dalton, T., Faber, T. & Glorius, F., C-H Activering: op weg naar duurzaamheid en toepassingen, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245-261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, C.I., Yao, X., Li, X., en Chao-Jun Li, C-J. Reacties van C-H bindingen in Water Chem. Rev. 2007, 107, 2546-2562. 10.1021/cr050980b
• Ackermann, L., Metalla-elektrogekatalyseerde C-H-activering door aardovervloedige 3D-metalen en verder. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84-104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Mangano, J. & Dunetz, J.R.  Grootschalige toepassingen van overgangsmetaalgekatalyseerde koppelingen voor de synthese van farmaceutische producten. Chem. Rev. 2011, 111, 2177-2250