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Home Por aplicación Aplicaciones de AutoChem Química de flujo continuo PAT para fabricación continua farmacéutica (PCM)

Fabricación farmacéutica continua (PCM) con PAT

La clave para una fabricación continua exitosa

La fabricación farmacéutica continua (PCM) es un proceso en el que las materias primas ingresan continuamente a la línea de producción, lo que permite la producción ininterrumpida y de alta calidad de productos terminados sin tiempos de retención. Todos los pasos de prueba y procesamiento se realizan en línea. Este enfoque continuo contrasta fuertemente con los métodos tradicionales de producción por lotes, que actualmente dominan la fabricación de medicamentos.

A diferencia de la fabricación por lotes, que trata la producción farmacéutica como una serie de eventos distintos y aislados, los procesos continuos ejecutan toda la química de la reacción, las pruebas y el procesamiento final en línea. La tecnología analítica de procesos (PAT) es un componente crítico para el éxito de la producción continua, ya que garantiza la calidad en el proceso y el cumplimiento normativo.

Fabricación continua farmacéutica PAT

PAT: la clave para una fabricación continua exitosa

La tecnología analítica de procesos (PAT) monitorea continuamente los parámetros críticos del proceso (CPP) y los atributos críticos de calidad (CQA) en tiempo real. Esto garantiza que las operaciones del proceso sigan siendo confiables y estables, respaldando una estrategia de calidad por diseño (QbD). Cuando se producen variaciones de rendimiento, PAT permite una rápida detección e identificación de la fuente, lo que permite abordar los problemas antes de volver a trabajar o rechazar el producto.

Al eliminar los tiempos de espera asociados con el análisis fuera de línea, PAT mejora significativamente la eficiencia. La verificación continua de procesos (CPV) facilita la evaluación continua del proceso, lo que permite el lanzamiento de productos en tiempo real. Además, PAT contribuye a aumentar la capacidad y reducir los costos a través de un uso más eficiente de la energía y los materiales.

PAT también es crucial en el desarrollo de procesos. El desarrollo de una química de flujo continuo eficaz es un paso clave hacia la fabricación continua, y los métodos PAT se utilizan ampliamente para determinar y optimizar las condiciones de la química de flujo. Una de las principales ventajas de la química de flujo continuo es la intensificación del proceso a través de secuencias de reacción telescópicas, donde PAT juega un papel vital. El modelado cinético aprovecha los ricos datos proporcionados por PAT para lograr ganancias sustanciales en eficiencia y profundizar la comprensión de la química compleja.

PAT que respalda la fabricación farmacéutica continua (PCM)

PAT que respalda la fabricación farmacéutica continua (PCM)

PAT que respalda la fabricación farmacéutica continua (PCM)

La FDA respalda la fabricación continua a través de enfoques basados en la ciencia y el riesgo. METTLER TOLEDO ofrece tecnologías avanzadas diseñadas para facilitar la implementación exitosa de la fabricación farmacéutica continua.

Microcelda de flujo continuo

Monitoreo y control en tiempo real para química de flujo continuo

La tecnología analítica de procesos (PAT) constituye un componente fundamental dentro de los marcos de fabricación continua farmacéutica (PCM), ya que facilita la vigilancia in situ en tiempo real y la regulación de los parámetros críticos del proceso (CPP). Esta capacidad respalda la garantía de calidad del producto y la consistencia del proceso al permitir ajustes oportunos y una comprensión integral de la dinámica del proceso. Los instrumentos PAT en línea de METTLER TOLEDO ejemplifican este paradigma, proporcionando soluciones de medición sólidas y precisas que se integran perfectamente en entornos de procesamiento continuo. Los sensores y analizadores avanzados permiten la adquisición de datos de alta resolución, lo que respalda estrategias de control dinámico esenciales para optimizar el rendimiento del proceso y garantizar el cumplimiento de estrictos estándares de calidad:
  • ReactIR™ : análisis  FTIR en tiempo real dentro del flujo de proceso utilizando configuraciones versátiles de celda de flujo o sonda.
  • ReactRaman™ : espectroscopia Raman continua en línea y en línea para monitorear los cambios moleculares a través de configuraciones de celdas de flujo o sondas.
  • DirectInject-LC™ : análisis de HPLC en línea en tiempo real a través de muestreo e inyección totalmente automatizados.
  • EasyViewer™ – Análisis de imágenes microscópicas in situ de la formación de cristales y las características de las partículas durante los procesos.
  • Dynochem® – Software de modelado cinético que cubre varias operaciones individuales para acelerar el desarrollo, la ampliación y la optimización de procesos químicos.

Control de avance automatizado habilitado para PAT: una aplicación para la fabricación continua de apremilast.

Hsieh, H-W, Griffin, D.J. Nambiar, A.M.K., Sarkar, N., Ismail, H.Y., Saigal, K., Shen, D.E., Goudas-Salomon, N., Wimalasinghe, R., Zeng, A., Thiel, O.R. y Beaver, M.G. (2024). Control de retroalimentación automatizado habilitado para PAT: una aplicación a la fabricación continua de Apremilast. Org. Process Res. Dev., 28(7), 2844–2853. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00155

Los científicos de Amgen desarrollaron un proceso de fabricación continuo para el paso final en la síntesis de apremilast. Este trabajo describe un controlador de circuito cerrado que utiliza dos sistemas ReactIR PAT para monitorear las concentraciones de alimento entrante. Al ajustar el caudal de alimentación en función de los datos en tiempo real, el sistema mantiene un rendimiento óptimo durante la producción continua. Esta configuración a escala de laboratorio simula una plataforma de fabricación y demuestra el valor y los requisitos del control de circuito cerrado basado en PAT en procesos continuos.

Reacción de flujo continuo de reacción altamente exotérmica

Proceso integrado de cristalización continua y aglomeración esférica (CCSA) para la fabricación intensificada de atorvastatina cálcica.

Parvaresh, R., Ferdoush, S., Kshirsagar, S., González, M. y Nagy, Z.K. (2024). Cristalización continua integrada: proceso de aglomeración esférica (CCSA) para la fabricación intensificada de atorvastatina cálcica. Crecimiento y diseño de cristales, 24(12), 5355-5364. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00587

Este artículo detalla un sistema MSMPR continuo de dos etapas que integra la cristalización continua con la aglomeración esférica para mejorar la cristalización de atorvastatina calcio (ASC). Tres recipientes interconectados llevan a cabo pasos secuenciales: el primero contiene ASC / licor madre de metanol, el segundo cristaliza ASC y el tercero realiza la aglomeración utilizando cloruro de etileno. Las sondas FBRM proporcionan monitoreo de aglomeración y formación de partículas en tiempo real. El desacoplamiento de la nucleación y el crecimiento de la aglomeración mejora el tamaño y la morfología de las partículas, mejorando la eficiencia del procesamiento posterior y permitiendo la eliminación de ciertos pasos como la granulación. El proceso intensificado permite la personalización de las propiedades del producto para obtener la máxima biodisponibilidad y eficiencia de procesamiento.

Espectroscopía FTIR para química de flujo

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Artículos de revistas para revisar antes de desarrollar su proceso continuo

Hidrogenación de transferencia catalizada por ácidos

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Hidrogenaciones asimétricas catalíticas de flujo continuo: optimización de las reacciones mediante el análisis en línea de FTIR

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¿Qué es la fabricación continua en productos farmacéuticos?

La fabricación continua farmacéutica (PCM) es un proceso en el que las materias primas ingresan continuamente a una línea de producción, lo que permite una producción ininterrumpida y de alta calidad de productos terminados sin tiempos de espera. Todos los pasos de prueba y procesamiento se realizan en línea, lo que garantiza un funcionamiento sin problemas.

¿Cuál es la diferencia entre la fabricación por lotes y la continua en productos farmacéuticos?

La fabricación por lotes trata la producción farmacéutica como una serie de eventos separados y discretos, mientras que la fabricación continua integra toda la química de reacción, las pruebas y el procesamiento final en línea en un proceso optimizado.

¿Cuáles son las ventajas de la fabricación continua farmacéutica?

  • Elimina los tiempos de espera.
  • Permite una respuesta rápida a los cambios del mercado.
  • Permite la ejecución de químicas complejas o peligrosas que son difíciles en procesos por lotes.
  • Consolida la producción dentro de una sola instalación, reduciendo los cuellos de botella.
  • Reduce los costos operativos.
  • Logra una mayor calidad y un rendimiento mejorado.

¿Por qué es importante el uso de la tecnología analítica de procesos (PAT) en PCM?

PAT proporciona monitoreo y medición continuos y en tiempo real de parámetros críticos de proceso (CPP) y atributos críticos de calidad (CQA). Esto garantiza la confiabilidad y estabilidad del proceso al tiempo que respalda una estrategia de calidad por diseño (QbD). Permite la detección instantánea de variaciones de rendimiento, identifica sus fuentes y permite intervenciones proactivas, minimizando el retrabajo o el rechazo del producto final.

Artículos de fabricación por procesos continuos

  1. Liu, P., Jin, H., Chen, Y., Wang, D., Yan, H., Wu, M., Zhao, F. y Zhu, W. (2024). Tecnologías analíticas de procesos y algoritmos de autooptimización en la fabricación continua farmacéutica automatizada, Chinese Chemical Letters, 35, 3, 108877. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2023.108877
  2. Bass, T.M., Zell, D., Kelly, S.M., Malig, T.C., Napolitano, J.G., Sirois, L.E., Han, C. y Gosselin, F. (2024). Síntesis escalable de 6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina a través de una cascada de formilación de flujo continuo /ciclación de hidracina. Investigación y desarrollo de procesos orgánicos. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00047
  3. Clarke, A., Panchal, H., Yang, J., Bai, Y. Wu, Y., Sun, J. y Zhou, Z. (2024). Seguir la corriente: implementación de un nuevo proceso continuo para una desprotección selectiva del acetal. Org. Process Res. Dev., 28, 8, 3094–3107. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00401
  4. Agrawal, S. Rawal, S.H., Reddy, V.R. y Merritt, J.M. (2024). Uso de tecnologías de automatización, análisis dinámico de imágenes y análisis de procesos para permitir esfuerzos de ingeniería de partículas ricos en datos en la interfaz Drug Substance / Drug Product: Un estudio de caso utilizando Lovastatin. Investigación y diseño de ingeniería química, 205, 578-590. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2024.04.032
  5. Reid, J., Haer, M., Chen, A., Adams, C., Lin, Y. C., Cronin, J., Yu, Z., Kirkitadze, M. y Yuan, T. (2024). Desarrollo del control automatizado de metabolitos utilizando sonda de infrarrojo medio para bioprocesos y fabricación de vacunas. Revista de Microbiología Industrial y Biotecnología, 51. https://doi.org/10.1093/jimb/kuae019
  6. Qin, Y., Mattern, K. A., Zhang, V., Abe, K., Kim, J., Zheng, M., Gangam, R., Kalinin, A., Kolev, J.N., Axnanda, S., Dance, Z. E. X., Ayesa, U., Ji, Y., Grosser, S. T., Appiah-Amponsah, E. y McMullen, J. (2024). Evolución de un proceso de fabricación ecológico y sostenible para Belzutifan: Parte 4: Aplicaciones de la tecnología analítica de procesos en la hidroxilación biocatalítica heterogénea. Investigación y desarrollo de procesos orgánicos, 28, 2, 432-440. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00419
  7. Vasilev, M., Gangu, A.S., Gajula, P., Kaetzel, N.D., Natarajan, V., Desai, B., Sirasani, G., Qu, B. y Senanayake, C.H. (2024). Desarrollo de procesos de flujo continuo para acceder a pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazina-4-amina: un RSM para la síntesis de medicamentos antivirales. Investigación y desarrollo de procesos orgánicos, 28, 5, 1556-1566. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00184
  8. Brown, C.J., McGinty, J., Islam, M.T., Rajoub, N., Arjmandi-Tash, O., Ottoboni, S., Shahid, M., Urwin, S.J., Lee, Y.S., Chong, M.W.S., Papathanasiou, F., Prakash, A.S., Prasad, E., Spence, B., Sefcik, J., Robertson, J. Smith, R., Litster, J.D., J. Price, C.J., Nordon, A., Adjiman, C.S. y Florence, A.J. (2024). Diseño de proceso continuo integrado para cristalización, aglomeración esférica y filtración de lovastatina. J Pharm Innov 19, 9. https://doi.org/10.1007/s12247-024-09815-z
  9. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M. y Sedelmeier, J. (2023). Desarrollo de una reacción de Grignard de flujo continuo para fabricar un intermedio clave de ipatasertib. Proceso de organización Res. Dev. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00235
  10. Lathrop, S.P., Mlinar, L.B., Manjrekar, O.N., Zhou, Y., Harper, K.C., Sacia, E.R., Higgins, M., Bogdan, A.R., Wang, Z., Richter, S.M., Gong, W., Voight, E.A., Henle, J., Diwan, M., Kallemeyn, J.M., Sharland, J.C., Wei, B. y Davies. H.M.L. (2023). Proceso continuo para fabricar de forma segura un arildiazoacetato y su uso directo en una ciclopropanación enantioselectiva catalizada por dirodio. Investigación y desarrollo de procesos orgánicos, 27, 1, 90-104. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00288
  11. Armstrong, C., Miyai, Y., Formosa, A., Kaushik, P., Rogers, L. y Roper, T.D. (2023). Aprovechamiento de los primeros principios y los modelos empíricos para la detección de perturbaciones en síntesis farmacéuticas continuas. J Flow Chem 13, 275–291. https://doi.org/10.1007/s41981-023-00266-0
  12. Lagerman, C.E., Marshall, G.D., McDonald, M.A., Harris, P.R., Grover, M.A. y Rousseau, R.W. y Bommarius, A.S. (2023). La separación magnética del biocatalizador inmovilizado permite la fabricación continua con una reacción de formación de sólidos. Reacción. Chem. Eng., 8, 2323-2331. https://doi.org/10.1039/D3RE00214D
  13. Mallia, C.J., McCreanor, N.G., Legg, D.H., Stewart, C.R., Coppock, S., Ashworth, I.W., Le Bars, J., Clarke, A., Clemens, G., Fisk, H., Benson, H., Oke, S., Churchill, T., Hoyle, M., Timms, L., Vare, K., Sims, M. y Knight, S. (2022). Desarrollo y fabricación de un reordenamiento de Curtius utilizando flujo continuo hacia la fabricación a gran escala de AZD7648. Investigación y desarrollo de procesos orgánicos, 26 (12), 3312–3322. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00316
  14. Sacher, S., Castillo, I., Rehrl, J., Sagmeister, P., Lebl, R., Kruisz, J., Celikovic, S., Sipek, M., Williams, J.D., Kirschneck, D., Kappe, C.O. y Horn, M. (2022). Síntesis automatizada y continua de sustancias farmacológicas. Chem. Eng. Res Des., 177, 493-501. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2021.10.034
  15. Muhaimin, M., Chaerunisaa, A.Y. y Bodmeier, R. (2021). Análisis del tamaño de partícula en tiempo real utilizando la medición de reflectancia de haz enfocada como herramienta de tecnología analítica de procesos para el proceso de microencapsulación continua. Sci Rep 11, 19390. https://doi.org/10.1038/s41598-021-98984-9
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