Las reacciones de Grignard presentan varios desafíos operativos y mecanísticos que surgen de la sensibilidad extrema de las especies RMgX y de la naturaleza heterogénea de su formación. 

• El requisito más fundamental es el uso de disolventes y material de vidrio estrictamente anhidros, ya que incluso trazas de humedad o impurezas protónicas desactivan de inmediato el reactivo, generando hidrocarburos y sales de magnesio en lugar de una formación productiva de enlaces carbono–carbono. 
• Las superficies de magnesio a menudo quedan pasivadas por capas de óxido, lo que da lugar a períodos de inducción impredecibles o prolongados antes de que comience la transferencia de electrones. Durante esta fase de retardo, el organohaluro puede acumularse, creando una situación peligrosa en la que el inicio repentino de la reacción provoca una liberación rápida de calor y un posible descontrol térmico. 
• Los desafíos de seguridad, incluidos el inicio exotérmico, la aceleración autocatalítica y la evolución de gas, requieren un control cuidadoso de las velocidades de adición, la temperatura y la mezcla, especialmente a gran escala. Incluso una vez iniciada, la reacción sigue siendo sensible al oxígeno, a reacciones secundarias competitivas y a limitaciones heterogéneas de transferencia de masa. En conjunto, estos factores exigen un control riguroso de las condiciones.

Desarrollo de una reacción de Grignard en flujo continuo para fabricar un intermedio clave de ipatasertib

Se describe el desarrollo y la ampliación de escala de una reacción de Grignard en flujo continuo para fabricar un intermedio clave de ipatasertib. Mediante el uso de reactores de tanque agitado continuo en cascada, el proceso mejoró el rendimiento (80 % frente a 61 %), la robustez y la calidad del producto, lo que permitió una fabricación farmacéutica eficiente y escalable con un control de proceso mejorado. 

"Para obtener una comprensión más profunda del proceso, se tomaron muestras analíticas en línea en CSTR2 y CSTR3 utilizando dispositivos Mettler Toledo EasySampler con una frecuencia de 30 min y muestras fuera de línea de la capa orgánica cruda para cada corrida de DoE antes de la destilación para el análisis por HPLC." 

Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Desarrollo de una reacción de Grignard en flujo continuo para fabricar un intermedio clave de ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123

Síntesis de un organozinc de quinazolina altamente funcionalizado hacia el inhibidor de KRAS G12C divarasib (GDC-6036), habilitada mediante flujo química continua

Se describe el desarrollo y la ampliación de escala de un proceso en flujo continuo para sintetizar un intermedio organozinc de quinazolina, precursor clave del inhibidor de KRAS G12C divarasib (GDC-6036). La síntesis implica un intercambio halógeno-metal usando el reactivo de Grignard i-PrMgCl·LiCl (complejo de cloruro de isopropilmagnesio–cloruro de litio). Este reactivo de Grignard reacciona con bromoquinazolina para formar un intermedio organomagnesiano de quinazolina. Los desafíos de la inestabilidad de los intermedios organomagnesianos a temperaturas más altas se abordaron mediante el uso de un reactor de flujo tapón (PFR) para un control preciso de la temperatura y del tiempo de residencia, seguido de un reactor de tanque agitado continuo (CSTR) para gestionar los precipitados. 

“El análisis espectroscópico por FTIR in situ y los datos calorimétricos de RC1 adquiridos durante reacciones por lotes realizadas a −20 °C mostraron un intercambio Br−Mg casi instantáneo y sin evidencia de una acumulación significativa de i-PrMgCl·LiCl. Esto sugiere que una transferencia de masa eficiente probablemente tendría un impacto mayor en la velocidad de reacción que la cinética subyacente para este paso de metalación, por lo que se seleccionó un tiempo de residencia mínimo razonable de 15 s para permitir una mezcla completa y fiable de las corrientes de reactivos y asegurar una conversión completa a 2.” 

Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Síntesis de un organozinc de quinazolina altamente funcionalizado hacia el inhibidor de KRAS G12C divarasib (GDC-6036), habilitada mediante flujo química continua. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164

Un proceso en flujo continuo para LSN647712 mediante dobles adiciones organometálicas a cloruro de dimetilcarbamoilo

Este estudio presenta un proceso altamente eficiente en flujo continuo para sintetizar LSN647712, un intermedio clave en la producción de lasmiditán. El método utiliza adiciones organometálicas secuenciales a cloruro de dimetilcarbamoilo, aprovechando un reactivo Turbo Grignard y 2,6-dibromopiridina litiada. Durante la formación del reactivo de Grignard, ReactIR monitoreó la disminución del pico C–Cl, confirmando la rápida conversión del material de partida. En el proceso en flujo, se utilizaron celdas ReactIR en línea para cuantificar las concentraciones tanto del producto como de los reactivos no reaccionados, garantizando que la reacción avanzara de manera eficiente y controlada. 

“Con base en los datos PAT por lotes, convertimos el reactor encamisado en un CSTR de una sola etapa, formando mayores cantidades de reactivo de Grignard siguiendo el enfoque bien dominado en escalas de laboratorio y de producción… El monitoreo continuo con ReactIR indicó que la reacción se desarrolla en un estado bien controlado durante la operación. Este sistema bajo demanda en un reactor encamisado de 0,5 L produjo decenas de litros del reactivo Turbo Grignard durante toda la duración del desarrollo”. 

Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). Un proceso en flujo continuo para LSN647712 mediante dobles adiciones organometálicas a cloruro de dimetilcarbamoilo. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354

Síntesis de inhibidores de BACE1 E2609/E2071 mediante cicloadición oxima–olefina siguiendo una estrategia de mitigación de riesgos del proceso

La fabricación de E2609/E2071 se rediseñó para eliminar etapas criogénicas, intermedios inestables, fluoración peligrosa y trifluorometilaciones autocatalíticas inseguras. Entre las mejoras clave se incluyeron la arilación turbo‑Grignard con control por IR in situ usando ReactIR. Esto permitió el monitoreo en tiempo real de especies organometálicas clave en la arilación turbo‑Grignard, reemplazando la litiación criogénica y asegurando una metalación segura y completa a 0 °C. También controló el proceso de flujo de trifluorometilación autocatalítica mediante el seguimiento de acroleína, CF₃TMS y la formación de producto, evitando una fuga térmica. 

“La formación del reactivo de Grignard arílico 29 y del aducto tetraédrico 30 no pudo monitorearse directamente mediante métodos convencionales de control en proceso (IPC) (por ejemplo, HPLC, GC). Por lo tanto, se empleó espectroscopia IR in situ para monitorear directamente estas especies…” 

Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Síntesis de inhibidores de BACE1 E2609/E2071 mediante cicloadición oxima–olefina siguiendo una estrategia de mitigación de riesgos del proceso. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223

Monitoreo en tiempo real e in situ de la transmmetalación de Grignard con cloruro de manganeso(II) mediante espectroscopia Raman

La espectroscopia Raman in situ se utilizó junto con un reactor automatizado EasyMax para monitorear la reacción de transmetalación entre reactivos de Grignard y cloruro de manganeso(II) (MnCl₂) en anisole y 2‑metiltetrahidrofurano (2‑MeTHF). El análisis Raman permitió seguir en tiempo real el consumo de MnCl₂ y la formación de cloruro de metilmanganeso, revelando que el MnCl₂ molido reacciona rápidamente mientras que el MnCl₂ no molido ralentiza significativamente el proceso. Este enfoque aporta información cinética, apoya la optimización del proceso y es muy adecuado para sistemas de reacción sensibles al aire y a la humedad.  

“La aplicación del monitoreo de la reacción por espectroscopia Raman in situ es esencial para esta reacción con el fin de comprender la cinética y los mecanismos de la transmetalación Mg/Mn; por lo tanto, para lograr la alta quimioselectividad. Esta técnica analítica también es muy deseable para este tipo de reacción cerrada con contenidos sensibles a la humedad y al aire, a fin de evitar las dificultades de muestreo asociadas con el uso de técnicas analíticas estándar.” 

Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Monitoreo en tiempo real e in situ de la transmetalación de Grignard con cloruro de manganeso(II) mediante espectroscopia Raman. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446

Evaluación de peligros del proceso y mecanismo exotérmico para la síntesis del reactivo de Grignard bromuro de n-butilmagnesio en diferentes solventes

Este estudio investiga los riesgos térmicos y las vías exotérmicas asociadas con la formación de bromuro de n-butilmagnesio (n-BuMgBr) en una variedad de solventes éter. Mediante Calorimetría de reacción, espectroscopia IR in situ y cálculos cuántico-químicos, los autores demuestran que solventes alternativos como 2‑MeTHF, CPME y DGBE mitigan de forma sustancial el riesgo de fuga térmica en comparación con el éter dietílico y el THF convencionales. Estos solventes suprimen la liberación de calor autocatalítica, reducen los exoterma relacionados con la iniciación y estabilizan el entorno de reacción durante la inserción de magnesio. Las evaluaciones de riesgo confirman que estos medios ofrecen ventanas operativas intrínsecamente más seguras, lo que los convierte en opciones superiores para la fabricación a gran escala de reactivos de Grignard. 

“…las características de la reacción se investigaron mediante (1) experimentos isotérmicos e isoperibólicos, que proporcionan información sobre la exotermicidad de la reacción, (2) espectroscopia IR, que permite el monitoreo de los cambios en las especies durante el transcurso de la reacción y podría ayudar a explicar el mecanismo exotérmico combinado con experimentos isotérmicos en diferentes solventes…” 

Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Evaluación de peligros del proceso y mecanismo exotérmico para la síntesis del reactivo de Grignard bromuro de n-butilmagnesio en diferentes solventes. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041

Activación/desactivación de CO₂ en reacciones de carboxilación: un caso de estudio usando reactivos de Grignard y bases nucleofílicas

Este estudio investiga cómo las bases nucleofílicas, especialmente DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), afectan la carboxilación de reactivos de Grignard con CO₂. DBU mejora de manera singular el rendimiento del producto y la solubilidad del CO₂ en comparación con otras bases. Sin embargo, el análisis cinético muestra que el efecto catalítico de DBU en la etapa determinante de la velocidad es insignificante debido a la barrera de activación ya baja. Los hallazgos destacan el papel de DBU en mejorar la absorción de CO₂, pero no en acelerar significativamente la propia reacción de carboxilación. 

“…realizamos un análisis cinético competitivo —debido a la etapa temprana determinante de la velocidad de las reacciones de carboxilación de Grignard— para arrojar luz sobre el papel de los aductos de base nucleofílica de CO₂ en la reacción de carboxilación organometálica… Aparte de DBU, la mayoría de las bases mostraron efectos negativos, lo que resalta la propiedad única de DBU para promover la carboxilación de Grignard… buscamos precisar el papel de DBU en la carboxilación mediante espectroscopia infrarroja in situ.” 

Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). Activación/desactivación de CO₂ en reacciones de carboxilación: un caso de estudio usando reactivos de Grignard y bases nucleofílicas. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838  

1. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Desarrollo de una reacción de Grignard en flujo continuo para fabricar un intermedio clave de ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
2. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Síntesis de un organozinc de quinazolina altamente funcionalizado hacia el inhibidor de KRAS G12C divarasib (GDC-6036), habilitada mediante flujo química continua. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Síntesis de inhibidores de BACE1 E2609/E2071 mediante cicloadición oxima–olefina siguiendo una estrategia de mitigación de riesgos del proceso. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
4. Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Monitoreo en tiempo real e in situ de la transmetalación de Grignard con cloruro de manganeso(II) mediante espectroscopia Raman. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
5. Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Evaluación de peligros del proceso y mecanismo exotérmico para la síntesis del reactivo de Grignard bromuro de n-butilmagnesio en diferentes solventes. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
6. Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). Un proceso en flujo continuo para LSN647712 mediante dobles adiciones organometálicas a cloruro de dimetilcarbamoilo. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
7. Içten, E., Maloney, A. J., Beaver, M. G., Zhu, X., Shen, D. E., Robinson, J. A., Parsons, A. T., Allian, A., Huggins, S., Hart, R., Rolandi, P., Walker, S. D., & Braatz, R. D. (2020). Una planta virtual para la fabricación continua integrada de un intermedio de sustancia farmacéutica de carfilzomib, Parte 2: síntesis de enona mediante un proceso de Grignard de tipo Barbier. Organic Process Research & Development, 24(10), 1876–1890. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00188
8. Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). Activación/desactivación de CO2 en reacciones de carboxilación: un caso de estudio usando reactivos de Grignard y bases nucleofílicas. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
9. Clagg, K., Hold, S., Kumar, A., Koenig, S. G., & Angelaud, R. (2018). Una estrategia telescópica de acoplamiento Knochel-Hauser/Kumada-Corriu para heterociclos aromáticos funcionalizados. Tetrahedron Letters, 60(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.11.014 
10. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). Química orgánica en flujo continuo: éxitos y obstáculos en la interfaz con los desafíos sociales actuales. European Journal of Organic Chemistry, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149 
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13. Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K. E. P., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). Desarrollo del proceso de fabricación comercial de palbociclib. Parte I: control de la regioselectividad en un acoplamiento SNAR mediado por Grignard. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070 
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