비대칭 촉매 작용 또는 거울상 이성질체 촉매 작용은 아키랄 출발 물질로부터 키랄 화합물을 생성하는 화학 반응입니다. 이러한 유형의 촉매 작용에서 촉매는 그 자체로 키랄이며, 거울상 위에 특정 입체이성질체의 형성을 선택적으로 유도합니다.
일반적으로 로듐과 같은 전이 금속 유기 금속 촉매를 포함하는 비대칭 촉매는 매우 효율적이고 선택적인 접근 방식을 제공합니다. 연구원들은 이제 비용을 절감하고 접근성을 개선하기 위해 구리와 같은 더 풍부한 금속을 활용하는 데 집중하고 있습니다. 또한 이러한 변화는 보다 온화한 조건에서 반응을 가능하게 하여 위험한 시약 및 용매의 사용을 최소화하여 지속 가능한 화학을 발전시킵니다. 또한, 효소를 사용하는 생체 촉매와 함께 프롤린 유도체와 같은 비금속 거울상 이성질체 선택성 유기 촉매는 특정 거울상 이성질체를 생산하는 데 있어 그 효과로 인해 두각을 나타내고 있습니다.
특정 거울상 이성질체를 생성하는 대체 방법에는 키랄 기질에서 직접 화학량론 합성, 라세미 혼합물을 거울 이미지가 아닌 부분입체이성질체로 변환, 결정화 및 크로마토그래피 분해능이 포함됩니다. 이러한 기존 방법은 비용과 시간이 많이 소요될 수 있으며, 종종 상당한 폐기물을 발생시키는 동시에 차선의 수율과 거울상 이성질체 순도를 제공할 수 있습니다.
이 백서는 메틀러 토레도 기술이 제공하는 심층적인 정보와 정밀한 제어가 4가지 주제 주제에 걸쳐 친환경적이고 지속 가능한 화학을 지원하는 데 어떻게 도움이 되는지를 보여주는 최근 동료 검토 연구의 사례를 제시합니다.
비대칭 촉매는 효율적이고 환경 친화적인 방식으로 고품질 제품을 합성하기 위한 유용한 도구입니다. 기존의 합성 방법에 비해 몇 가지 장점이 있습니다.
키랄성(Chirality) 또는 "손잡이(handedness)"는 비대칭 촉매 반응에 도입되어 여러 가지 다른 메커니즘을 통해 많은 양의 단일 입체이성질체를 생산할 수 있습니다. 특정 메커니즘은 특정 반응 조건과 사용된 촉매의 유형에 따라 달라집니다. 가장 일반적으로 사용되는 메커니즘은 다음과 같습니다.
비대칭 합성은 특정 입체화학을 가진 분자를 높은 수율로 합성하는 과정입니다. 분자의 특성과 생물학적 활성이 종종 입체 화학에 의존하기 때문에 화학 합성 연구의 핵심 영역입니다.
비대칭 촉매는 비대칭 합성에서 중요한 도구이지만, 특정 입체화학을 가진 분자는 키랄 촉매, 생체 촉매 또는 유기 촉매 분해를 통해 생성될 수도 있습니다.
키랄 촉매(Chiral catalysis)는 입체선택성 방식으로 화학 반응을 촉진하기 위해 키랄 촉매를 사용하는 비대칭 촉매의 하위 분야입니다. 카이랄 촉매는 원자의 특정 공간 배열을 가진 분자로 손잡이 또는 키랄성을 부여합니다. 화학 반응에 사용될 때, 키랄 촉매는 기질과 상호 작용하여 높은 수율로 단일 입체이성체를 생성할 수 있습니다.
키랄 촉매 작용의 중요성은 많은 화학 반응이 다른 특성과 생물학적 활성을 가질 수 있는 입체이성체의 혼합물을 생성한다는 사실에 있습니다. 키랄 촉매를 사용함으로써, 단일 입체이성체를 선택적으로 생산할 수 있습니다. 이 입체 이성질체는 특성이 향상되고 유용성이 더 커질 수 있습니다.
예를 들어, 제약 산업에서 약물의 효능과 안전성은 종종 입체 화학에 따라 달라집니다. 키랄 촉매는 약물의 단일 입체이성체를 생산할 수 있습니다. 이 방법은 높은 수율을 달성합니다. 그것은 약물의 치료 잠재력을 향상시킵니다. 또한 부작용의 가능성을 줄입니다. 이러한 화합물 의 단일 입체이성체를 선택적으로 생성하는 능력은 특성을 향상시킬 수 있습니다. 또한 효율성을 높이고 낭비를 줄일 수 있습니다.
바이오 촉매(Biocatalysis) 또는 효소 촉매(enzymatic catalysis)는 화학적 변형을 촉매하기 위해 생물학적 활성 성분을 사용하는 것입니다. 바이오 촉매는 살아있는 세포 배양에서 무세포, 완전 체외, 발효 매개 과정에 이르기까지 다양한 환경에서 발생하는 주로 탄소 중심 반응의 스펙트럼을 촉진합니다.
바이오 촉매는 여러 가지 이유로 전통적인 화학 촉매에 대한 유용한 대안입니다. 효소 생촉매 반응:
1. 높게 chemo-, regio- 및 거울상 특이적입니다
2. 종종 빠른 동역학을 가지고 있습니다.
3. 화학 촉매보다 온화한 조건에서 작동
4. 금속 촉매의 폐기물, 독성 및 비용 문제 제거
5. 화학 반응과 관련된 에너지 요구 사항 감소
유기 촉매 반응은 촉매 활성화를 통해 화학 반응을 가속화할 수 있는 특정 유기 분자를 사용합니다. 유기 촉매는 효율성과 선택성으로 인해 지속 가능한 화학을 향한 노력에 매력적이며, 녹색 화학의 몇 가지 주요 교리를 가능하게 하여 덜 위험한 합성, 더 높은 에너지 효율성 및 원자 경제를 제공합니다.
비대칭 유기 촉매 반응은 원하는 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체이성질체 형태의 화합물을 달성하는 데 도움이 되며, 이는 제약 합성에서 중요합니다. 유기 촉매를 사용한 반응은 일반적으로 촉매가 루이스산(Lewis acid), 루이스 염기(Lewis base), 브뢴스테드 산(Brønsted acid) 또는 브뢴스테드 염기(Brønsted base)로 작용하는지 여부에 따라 4가지 뚜렷한 메커니즘을 통해 진행됩니다. 따라서 유기 촉매 반응의 범위는 광범위하며 다양한 종류의 반응에 영향을 미칩니다.
반응 역학, 메커니즘, 촉매 주기 및 변수의 영향에 대한 철저한 이해는 거울상 이성질체 비율 및 제품 수율을 최적화하고 비용과 낭비를 줄이는 데 필수적입니다.
정확한 데이터를 얻기 위해서는 온도, 압력, 반응물 투여 속도 및 교반 속도와 같은 기본 반응 파라미터를 정밀하게 제어하는 것이 중요합니다. 자동화된 실험실 반응기는 이러한 제어를 달성하기 위해 학술 및 산업 환경에서 널리 사용됩니다. 최근 EasyMax™ 실험실 반응기 기능이 확장 되어 -78°C의 정밀한 온도 제어를 포함하게 됨에 따라 촉매 공정을 위한 설계 공간이 확장되었습니다.
우수한 반응기 제어는 시약, 반응물, 촉매 종, 일시적인 중간 생성물 및 부산물 불순물 분석을 포함한 반응 측정의 정확도를 향상시킵니다. 반응 종의 실시간 추적을 통해 운동 파라미터의 개발에 정보를 제공하고 촉매 사이클을 포함하여 제안된 반응 메커니즘을 지원할 수 있는 데이터가 풍부한 실험을 수집할 수 있습니다.
현장(In-situ), 실시간 FTIR 및 라만 분광법 은 촉매 반응에 대한 심층적인 이해를 얻기 위해 확립된 기법입니다. ReactIR™ 및 ReactRaman™ 분광기는 화학 반응 분석을 위해 설계되었으며, 촉매 반응 조사에 필요한 광범위한 온도 및 압력을 처리할 수 있는 다양한 삽입 프로브 및 플로우 셀을 제공합니다.
화학 반응의 자동 샘플링은 두 가지 규모의 문제를 해결하여 생산성을 높일 수 있습니다.
EasySampler™ 는 반응 샘플의 인라인 획득, 퀀칭 및 희석을 위해 설계된 자동 반응기 샘플링 시스템입니다. 이를 통해 반응 조건에서 샘플을 회수할 수 있으며 수동 샘플링 공정 문제를 제거할 수 있습니다.
DirectInject-LC™ 는 크로마토그래피 측정을 사용하여 화학 반응에 대한 현장 실시간 분석을 제공합니다. 이 자동화 시스템은 반응 샘플링, 퀜칭, 희석 및 크로마토그래프와의 인터페이스와 같은 크로마토그래피와 관련된 고유한 어려운 문제를 해결합니다. DirectInject-LC는 반응이 진행됨에 따라 주요 종을 구별하고 측정하여 반응 역학, 메커니즘 및 반응 결과에 대한 변수의 영향에 대한 심층적인 이해를 제공합니다. DirectInject-LC는 고급 분리 및 분석 기능을 위해 HPLC-MS, UHPLC 및 키랄 HPLC 시스템과 인터페이스합니다.
촉매 반응을 확장할 때, 최근 화학 반응 모델링의 발전은 더 적은 불순물로 더 안전하고 더 높은 수율의 반응에 필요한 정보를 제공합니다. 또한 실험 데이터의 동적 모델링은 반응 역학 및 반응 변수의 영향에 대한 보다 심층적인 통찰력을 제공합니다.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W. 및 Liu, G. (2021). NI/ANTPHOS-촉매 N-1,6-알키논 입체선택적 비대칭 분자내 환원 결합. 유기 화학 저널, 86(7), 5166–5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
저자는 N-1,6-알키논의 비대칭 니켈 촉매 환원 결합에서 키랄 3차 알리산 알코올(>99:1 E/Z 입체 선택성 및 >99:1 er)을 포함하는 다양한 피롤리딘의 합성을 보고합니다. 그들은 비스(사이클로옥타디엔)니켈(0)과 P-키랄 모노-포스핀 리간드[(R)-AntPhos] 및 트리에틸실란을 환원제로 사용하여 이를 달성했습니다. 다음으로, 그들은 (R)-AntPhos가 3차 아일릭 알코올 부분의 입체선택성 및 거울상 선택성에 어떻게 영향을 미치는지에 초점을 맞추면서 반응의 메커니즘을 조사했습니다. 그들은 N-1,6-알키논과 (R)-AntPhos의 비대칭 환원 결합의 촉매 주기에 대한 단량체 금속고리 모델을 제안하고 촉매 주기를 조사하기 위해 현장 FTIR 실험을 수행 했습니다.
Ni(cod)2 및 (R)-AntPhos 리간드의 화학량론적 양을 혼합하고 1392-1 의 IR 대역을 추적하여 촉매 주기의 첫 번째 단계에서 Ni(0) (R)-AntPhos 화합물을 표시했습니다. N-1,6-알키논이 첨가됨에 따라 1708cm-1 에서 강력한 케톤 띠가 나타났으며, 이는 알키논이 반응하여 제안된 촉매 주기의 세 번째 단계에서 Ni(II) 금속순환을 형성함에 따라 점차 감소했습니다. HSiEt3 환원제의 첨가로, 2092 cm-1 의 띠가 관찰되었으며, 이는 고리형 3차 아일릭 알코올이 형성됨에 따라 시간이 지남에 따라 감소했습니다. 저자는 심층적인 기계론적 검사와 ReactIR 데이터를 통해 cycloaddition stage Ni(II) metallacycle이 거울상 선택성을 결정한다는 것을 확인할 수 있었고, (R)-AntPhos 리간드는 입체화학에 영향을 미치는 부피가 큰 π-conjugated system을 제공함으로써 핵심임을 확인할 수 있었습니다.
Sharma, H. A., Essman, J. Z. 및 Jacobsen, E. N. (2021). 거울상 이성질적인 촉매 1,2-boronate 재배열. 과학, 374(6568), 752–757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
저자들은 촉매적으로 접근한 공통 키랄 중간체가 삼중치환된 입체중심을 특징으로 하는 광범위한 분자의 합성에 유용할 수 있다고 언급했습니다. 그들은 촉매를 통한 pinacol-substituted dichloromethyl boronates의 거울상 선택적 재배열이 trisubstituted stereocenters를 초래할 수 있다고 가정했습니다. 모델 반응으로, 리튬 붕산염 기질의 재배열을 조사했습니다. 아릴피롤리딘-tert-류신 유래 티오우레아를 사용하여 α-클로로 붕소 에스테르 생성물을 48% ee로 합성했습니다. 그들은 리튬 붕소산염(디클로로메틸 붕산, 피나콜 에스테르 및 n-부틸리튬에서)의 초기 합성 중에 티오우레아가 존재했을 때 생성된 α-클로로 붕소 에스테르 생성물이 92% EE를 나타냈다는 것을 발견했습니다.
이 작업에 이어 안정적인 이소티오우레아-보로네이트 전촉매가 개발되었으며 이 화합물을 LiHMDS 로 리튬화했을 때 현장 FTIR(ReactIR) 측정은 이소티오우레아 N–C–N 밴드와 아미드 C–O 밴드 모두에서 상당한 변화를 보여주었습니다. 이러한 변화는 HCl이 추가되었을 때 되돌릴 수 있었습니다. 저자들은 전촉매의 N–H 결합이 킬레이트화 과정을 통해 LiHMDS에 의해 탈양성자화되었다고 가정했습니다. DFT 측정이 수행되고 관찰된 실험적 IR 이동을 뒷받침했습니다. 이 정보를 바탕으로 저자들은 C-C, C-N 및 C-O 결합을 포함하고 우수한 ee와 수율을 갖는 광범위한 분자의 합성을 위한 새로운 리튬-티오우레아-보로네이트 촉매 시스템의 범위를 조사했습니다.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). 알데히드의 확장 가능한 시아노실릴화를 위한 비대칭 역음이온 지시 루이스산 유기 촉매 반응. 네이처 커뮤니케이션, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
저자는 트리메틸실릴 시안화물과 키랄 디설포니미드 전촉매를 사용하여 알데히드의 시아노실릴화를 위한 비대칭 루이스 산 촉매 방법을 개발했다고 보고합니다. 높은 활성의 결과로, 0.05%-0.005%의 촉매 로딩은 원하는 시아노히드린 생성물을 생산하는 데 효과적이었습니다. 저자는 물에 의해 가역적으로 유도될 수 있는 촉매의 비활성 기간이 관찰된다고 보고합니다. 이러한 발전 을 더 깊이 이해하기 위해 in-situ FTIR 을 사용하여 촉매 전 주기에 대한 중요한 통찰력을 제공했습니다.
알데히드 반응물의 농도를 모니터링하기 위해 1703cm-1 카르보닐 밴드를 시간 대비 추적했습니다. 흥미롭게도, 일정 기간 동안 아무런 반응이 관찰되지 않았으며, 그 후 변형이 빠르게 진행되었습니다. 저자들은 휴면 기간의 원인이 반응 혼합물의 물과 관련이 있을 수 있다고 생각했습니다. 반응 혼합물에 조절된 양의 물을 첨가하는 실험 프로토콜을 통해, 물이 실제로 촉매 활성 종의 가수분해를 통한 활성 부족의 원인이라는 것이 입증되었습니다. 실릴 케텐 아세탈이 디설폰아미드 촉매의 존재 하에서 알데히드와 반응한 초기 연구에서는 휴면 기간이 관찰되지 않았습니다. 그들은 이것이 실릴 케텐 아세탈과 사전 촉매의 높은 반응성 때문일 수 있다고 생각하여 활성 루이스 산 촉매를 즉시 재생했습니다. 현재 연구에서 이 가설을 테스트하기 위해 그들은 촉매량의 실릴 케텐 아세탈을 활성제로 사용하여 휴면 기간을 피할 수 있음을 발견했습니다. 추가 실험을 바탕으로 그들은 휴면 기간을 반영하는 촉매 전 주기를 제안했습니다.
비대칭 촉매(Asymmetric catalysis)는 키랄 분자의 특정 거울상 이성질체를 합성하는 데 널리 적용되는 방법입니다. 일반적으로 비대칭 촉매는 하나 이상의 키랄 리간드를 포함하는 유기 금속 화합물을 포함합니다. 이 공정이 촉매이기 때문에 미량의 키랄 촉매가 prochiral 기질에 작용하여 상당한 양의 원하는 거울상 이성질체를 생성합니다. 그러므로, 제약, 식품, 농약 및 화장품 산업에서 요구하는 엄청난 양의 특정 거울상 이성질체 화합물을 생산하는 효율적인 수단입니다.
비대칭 촉매는 의약품, 농약 및 재료와 같은 중요한 화학 물질의 생산과 천연 제품의 합성에서 중요한 역할을 합니다. 이를 통해 거울상 이성질체 화합물을 효율적으로 생산할 수 있으며, 이는 약물 개발 및 화학 산업의 다른 많은 응용 분야에 필수적입니다. 비대칭 촉매는 루이스 산-염기 상호 작용, 수소 결합 및 금속-리간드 배위를 포함한 다양한 메커니즘에 의해 달성될 수 있습니다. 비대칭 촉매에 일반적으로 사용되는 키랄 촉매의 예로는 키랄 리간드, 키랄 보조체 및 키랄 루이스 산이 있습니다. 새롭고 보다 효율적인 비대칭 촉매 공정의 개발은 키랄 합성의 효율성과 선택성을 향상시키는 것을 목표로 하는 화학 연구의 활발한 분야입니다.
비대칭 촉매에 사용되는 키랄 촉매의 예는 많이 있습니다. 가장 일반적인 것은 다음과 같습니다.
비대칭 촉매 작용에서 생성물의 입체화학은 키랄 촉매에 의해 제어됩니다. 촉매는 반응하는 분자 주위에 키랄 환경을 유도하며, 이는 한 거울상 이성질체가 다른 분자보다 선택적으로 형성되는 것을 선호합니다. 키랄 촉매가 반응의 입체화학을 제어하는 정확한 메커니즘은 촉매의 유형과 촉매되는 반응에 따라 다릅니다.