تُظهر تفاعلات غرينيار عدة تحديات تشغيلية وآلية تنشأ من الحساسية الشديدة لأنواع RMgX والطبيعة غير المتجانسة لتكوّنها. 

• أكثر المتطلبات أساسيةً هو استخدام مذيبات وأدوات زجاجية خالية تمامًا من الماء، إذ إن حتى آثار الرطوبة أو الشوائب البروتونية تعطل الكاشف فورًا، مولدةً هيدروكربونات وأملاح المغنيسيوم بدلًا من تكوين رابطة كربون–كربون مفيدة. 
• غالبًا ما تُصاب أسطح المغنيسيوم بحالة من الخمول بسبب طبقات الأكسيد، مما يؤدي إلى فترات حث غير متوقعة أو طويلة قبل بدء انتقال الإلكترون. وخلال هذه المرحلة المتأخرة، يمكن أن يتراكم الهاليد العضوي، مما يخلق سيناريو خطيرًا يؤدي فيه بدء التفاعل المفاجئ إلى انطلاق حراري سريع واحتمال حدوث تفاعل انفلاتي. 
• تتطلب تحديات السلامة، بما في ذلك بدء التفاعل الطارد للحرارة، والتسارع التحفيزي الذاتي، وتولد الغازات، تحكمًا دقيقًا في معدلات الإضافة ودرجة الحرارة والخلط، خاصةً على نطاق واسع. وحتى بعد بدء التفاعل، يظل حساسًا للأكسجين، والتفاعلات الجانبية المتنافسة، وحدود انتقال الكتلة غير المتجانسة. وتفرض هذه العوامل مجتمعةً ضبطًا صارمًا للظروف.

تطوير تفاعل غرينيار بتدفق مستمر لتصنيع وسيط رئيسي لإيباتاسيرتيب

يُعرض تطوير وتوسيع نطاق تفاعل غرينيار بتدفق مستمر لتصنيع وسيط رئيسي لإيباتاسيرتيب. وباستخدام مفاعلات خزان التحريك المستمر المتسلسلة، حسّنت العملية المردود (80% مقابل 61%) والمتانة وجودة المنتج، مما أتاح تصنيعًا دوائيًا فعالًا وقابلًا للتوسع مع تعزيز التحكم في العملية. 

"وللحصول على فهم أعمق للعملية، جُمعت عينات تحليلية أثناء التشغيل في CSTR2 وCSTR3 باستخدام أجهزة Mettler Toledo EasySampler بوتيرة كل 30 دقيقة، كما جُمعت عينات خارجية من الطبقة العضوية الخام لكل تشغيل من تصميم التجارب قبل التقطير لتحليل HPLC." 

Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). تطوير تفاعل غرينيار بتدفق مستمر لتصنيع وسيط رئيسي لإيباتاسيرتيب. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123

تصنيع زينك عضوي كينازولين عالي الوظائف نحو مثبط KRAS G12C ديفاراسيب (GDC-6036)، مُمكَّن بواسطة كيمياء التدفق المستمر

يُعرض تطوير وتوسيع نطاق عملية تدفق مستمر لتصنيع وسيط زينك عضوي من الكينازولين، وهو سلف أساسي لمثبط KRAS G12C ديفاراسيب (GDC-6036). تتضمن عملية التخليق تبادل هالوجين–فلز باستخدام كاشف غرينيار i-PrMgCl·LiCl (معقّد كلوريد أيزوبروبيل مغنيسيوم–كلوريد الليثيوم). ويتفاعل كاشف غرينيار هذا مع بروموكينازولين لتكوين وسيط كينازولين عضوي-مغنيسيوم. وتمت معالجة تحديات عدم استقرار الوسائط العضوية-المغنيسية عند درجات الحرارة الأعلى باستخدام مفاعل جريان سدادي (PFR) للتحكم الدقيق في درجة الحرارة وزمن المكوث، يليه مفاعل خزان تحريك مستمر (CSTR) للتعامل مع الرواسب. 

“أظهر التحليل الطيفي بالأشعة تحت الحمراء FTIR في الموقع، وبيانات القياس الحراري RC1 التي جُمعت أثناء التفاعلات الدفعية المنفذة عند −20 °م، تبادلًا شبه فوري بين Br−Mg وعدم وجود دليل على تراكم ملحوظ لـ i-PrMgCl·LiCl. ويشير ذلك إلى أن انتقال الكتلة الفعال سيكون على الأرجح ذا تأثير أكبر في معدل التفاعل من الحركية الأساسية لهذه الخطوة المعدنية، لذا تم اختيار زمن مكوث أدنى معقول قدره 15 ثانية لإتاحة مزج كامل وموثوق لتيارات الكواشف وضمان التحول الكامل إلى 2.” 

Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). تصنيع زينك عضوي كينازولين عالي الوظائف نحو مثبط KRAS G12C ديفاراسيب (GDC-6036)، مُمكَّن بواسطة كيمياء التدفق المستمر. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164

عملية تدفق مستمر لـ LSN647712 عبر إضافتين عضويتين-فلزيتين مزدوجتين إلى كلوريد ثنائي ميثيل كربامويل

تقدّم هذه الدراسة عملية تدفق مستمر شديدة الكفاءة لتخليق LSN647712، وهو وسيط أساسي في إنتاج لاسميديتان. وتستخدم الطريقة إضافات عضوية-فلزية متتابعة إلى كلوريد ثنائي ميثيل كربامويل، بالاستفادة من كاشف Turbo Grignard و2,6-ثنائي بروموبيريدين المُليتن. أثناء تكوين كاشف غرينيار، راقب ReactIR تناقص ذروة C–Cl، مؤكّدًا التحول السريع للمادة الأولية. وفي عملية التدفق، استُخدمت خلايا ReactIR المدمجة لقياس تراكيز كل من المنتج والكواشف غير المتفاعلة، بما يضمن سير التفاعل بكفاءة وتحت السيطرة. 

“استنادًا إلى بيانات PAT الدفعية، حوّلنا المفاعل المغلف إلى مفاعل خزان تحريك مستمر أحادي المرحلة، مُنتجين كميات أكبر من كاشف غرينيار وفقًا للنهج المتقن في نطاقي المختبر والإنتاج… وأشار الرصد المستمر بواسطة ReactIR إلى أن التفاعل يعمل في حالة مضبوطة جيدًا أثناء التشغيل. وقد أنتج هذا النظام عند الطلب في مفاعل مغلف بسعة 0.5 لتر عشرات اللترات من كاشف Turbo Grignard طوال مدة التطوير”. 

Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). عملية تدفق مستمر لـ LSN647712 عبر إضافتين عضويتين-فلزيتين مزدوجتين إلى كلوريد ثنائي ميثيل كربامويل. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354

تصنيع مثبطات BACE1 ‏E2609/E2071 عبر تفاعل إضافة حلقية أوكسيم–أوليفين وفق استراتيجية للتخفيف من مخاطر العملية

أُعيد تصميم تصنيع E2609/E2071 لإلغاء الخطوات المبردة، والوسائط غير المستقرة، والفلورة الخطرة، والتفاعلات الثلاثية الفلورو-ميثيلية الأوتوكاتاليتية غير الآمنة. وشملت التحسينات الرئيسية أريلة بواسطة Turbo‑Grignard مع تحكم بالأشعة تحت الحمراء في الموقع باستخدام ReactIR. وقد أتاح ذلك الرصد الفوري للأنواع العضوية-الفلزية الرئيسية في أريلة Turbo‑Grignard، مستبدلًا الليثنة المبردة وضامنًا لعملية معدنة آمنة وكاملة عند 0 °م. كما جرى التحكم في عملية التدفق للتفاعل الثلاثي الفلورو-ميثيلي الأوتوكاتاليتية من خلال تتبع الأكريولين وCF₃TMS وتكوّن المنتج، مما حال دون الانفلات الحراري. 

“لم يكن بالإمكان رصد تكوّن كاشف غرينيار الأريلي 29 والمضاف رباعي السطوح 30 مباشرة باستخدام طرق التحكم التقليدية أثناء العملية (IPC) (مثل HPLC وGC). لذلك، استُخدمت مطيافية الأشعة تحت الحمراء في الموقع لرصد هذه الأنواع مباشرة…” 

Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). تصنيع مثبطات BACE1 ‏E2609/E2071 عبر تفاعل إضافة حلقية أوكسيم–أوليفين وفق استراتيجية للتخفيف من مخاطر العملية. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223

الرصد الآني وفي الموقع لعملية النقل الفلزي لكاشف غرينيار مع كلوريد المنغنيز الثنائي باستخدام مطيافية رامان

استُخدمت مطيافية رامان في الموقع بالتزامن مع مفاعل EasyMax آلي لرصد تفاعل النقل الفلزي بين كواشف غرينيار وكلوريد المنغنيز الثنائي (MnCl₂) في الأنيسول و2‑ميثيل تتراهيدروفوران (2‑MeTHF). وأتاح تحليل رامان تتبع استهلاك MnCl₂ وتكوّن كلوريد ميثيل المنغنيز في الزمن الحقيقي، كاشفًا أن MnCl₂ المطحون يتفاعل بسرعة بينما يؤدي MnCl₂ غير المطحون إلى إبطاء العملية بشكل ملحوظ. ويوفر هذا النهج فهمًا حركيًا، ويدعم تحسين العملية، وهو ملائم جيدًا لأنظمة التفاعل الحساسة للهواء والرطوبة.  

“إن تطبيق الرصد التفاعلي بمطيافية رامان في الموقع ضروري لهذا التفاعل لفهم حركية وآليات النقل الفلزي Mg/Mn؛ وبالتالي، لتحقيق الانتقائية الكيميائية العالية. كما أن هذه التقنية التحليلية مرغوبة للغاية لهذا النوع من التفاعلات المغلقة ذات المحتويات الحساسة للرطوبة والهواء، وذلك لتجنب صعوبات أخذ العينات المرتبطة باستخدام التقنيات التحليلية القياسية.” 

Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). الرصد الآني وفي الموقع لعملية النقل الفلزي لكاشف غرينيار مع كلوريد المنغنيز الثنائي باستخدام مطيافية رامان. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446

تقييم مخاطر العملية والآلية الطاردة للحرارة لتخليق كاشف غرينيار بروميد ن-بوتيل مغنيسيوم في مذيبات مختلفة

تبحث هذه الدراسة في المخاطر الحرارية والمسارات الطاردة للحرارة المرتبطة بتكوين بروميد ن‑بوتيل مغنيسيوم (n‑BuMgBr) عبر مجموعة من مذيبات الإيثر. وباستخدام قياس حرارة التفاعل، ومطيافية الأشعة تحت الحمراء في الموقع، والحسابات الكيميائية الكمومية، يبيّن المؤلفون أن المذيبات البديلة مثل 2‑MeTHF وCPME وDGBE تحدّ بدرجة كبيرة من خطر الانفلات الحراري مقارنة بالإيثر الثنائي وTHF التقليديين. وتكبح هذه المذيبات الانطلاق الحراري الأوتوكاتاليتي، وتقلّل من الطفرات الطاردة للحرارة المرتبطة ببدء التفاعل، وتثبّت بيئة التفاعل أثناء إدخال المغنيسيوم. وتؤكد تقييمات المخاطر أن هذه الأوساط توفر نوافذ تشغيل أكثر أمانًا بطبيعتها، ما يجعلها خيارات أفضل لتصنيع كواشف غرينيار على نطاق واسع. 

“…جرى فحص خصائص التفاعل بواسطة (1) تجارب متساوية الحرارة وتجارب متساوية العزل الحراري، التي توفر معلومات عن طاردة حرارة التفاعل، و(2) مطيافية الأشعة تحت الحمراء، التي تتيح مراقبة التغيرات في الأنواع أثناء سير التفاعل ويمكن أن تساعد في تفسير الآلية الطاردة للحرارة بالاقتران مع تجارب متساوية الحرارة في مذيبات مختلفة…” 

Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). تقييم مخاطر العملية والآلية الطاردة للحرارة لتخليق كاشف غرينيار بروميد ن-بوتيل مغنيسيوم في مذيبات مختلفة. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041

تنشيط/إزالة تنشيط CO₂ في تفاعلات الكربوكسلة: دراسة حالة باستخدام كواشف غرينيار وقواعد نوكليوفيلية

تبحث هذه الدراسة في كيفية تأثير القواعد النووية المحبة للنواة، وخاصة DBU (1,8-دايازابيسايكلوأوندِك-7-ين)، في كربوكسلة كواشف غرينيار مع CO₂. ويعزز DBU على نحو فريد مردود المنتج وذوبانية CO₂ مقارنةً بالقواعد الأخرى. ومع ذلك، يُظهر التحليل الحركي أن تأثير DBU التحفيزي في الخطوة المحدِّدة للسرعة ضئيل بسبب انخفاض حاجز التنشيط أصلًا. وتبرز النتائج دور DBU في تحسين امتصاص CO₂، لا في تسريع تفاعل الكربوكسلة نفسه بدرجة كبيرة. 

“…أجرينا تحليلًا حركيًا تنافسيًا - بسبب الخطوة المبكرة المحددة للسرعة في تفاعلات كربوكسلة غرينيار - لإلقاء الضوء على دور معقدات CO₂ مع القواعد النووية في تفاعل الكربوكسلة العضوية-الفلزية…وباستثناء DBU، أظهرت معظم القواعد آثارًا سلبية، مما يبرز الخاصية الفريدة لـ DBU في تعزيز كربوكسلة غرينيار…وسَعَينا إلى تحديد دور DBU في الكربوكسلة بواسطة مطيافية الأشعة تحت الحمراء في الموقع.” 

Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). تنشيط/إزالة تنشيط CO₂ في تفاعلات الكربوكسلة: دراسة حالة باستخدام كواشف غرينيار وقواعد نوكليوفيلية. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838  

1. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). تطوير تفاعل غرينيار بتدفق مستمر لتصنيع وسيط رئيسي لإيباتاسيرتيب. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
2. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). تصنيع زينك عضوي كينازولين عالي الوظائف نحو مثبط KRAS G12C ديفاراسيب (GDC-6036)، مُمكَّن بواسطة كيمياء التدفق المستمر. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). تصنيع مثبطات BACE1 ‏E2609/E2071 عبر تفاعل إضافة حلقية أوكسيم–أوليفين وفق استراتيجية للتخفيف من مخاطر العملية. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
4. Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). الرصد الآني وفي الموقع لعملية النقل الفلزي لكاشف غرينيار مع كلوريد المنغنيز الثنائي باستخدام مطيافية رامان. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
5. Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). تقييم مخاطر العملية والآلية الطاردة للحرارة لتخليق كاشف غرينيار بروميد ن-بوتيل مغنيسيوم في مذيبات مختلفة. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
6. Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). عملية تدفق مستمر لـ LSN647712 عبر إضافتين عضويتين-فلزيتين مزدوجتين إلى كلوريد ثنائي ميثيل كربامويل. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
7. Içten, E., Maloney, A. J., Beaver, M. G., Zhu, X., Shen, D. E., Robinson, J. A., Parsons, A. T., Allian, A., Huggins, S., Hart, R., Rolandi, P., Walker, S. D., & Braatz, R. D. (2020). مصنع افتراضي للتصنيع المتواصل المتكامل لوسيط المادة الدوائية كارفيلزوميب، الجزء 2: تخليق الإينون عبر عملية غرينيار من النمط بربير. Organic Process Research & Development, 24(10), 1876–1890. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00188
8. Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). تنشيط/إزالة تنشيط CO2 في تفاعلات الكربوكسلة: دراسة حالة باستخدام كواشف غرينيار وقواعد نوكليوفيلية. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
9. Clagg, K., Hold, S., Kumar, A., Koenig, S. G., & Angelaud, R. (2018). استراتيجية اقتران Knochel-Hauser/Kumada-Corriu متسلسلة نحو حلقات غير متجانسة عطرية وظيفية. Tetrahedron Letters, 60(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.11.014 
10. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). الكيمياء العضوية بتدفق مستمر: النجاحات والمطبات عند تقاطعها مع التحديات المجتمعية الراهنة. European Journal of Organic Chemistry, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149 
11. Hunter, S. M., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., & Schilling, M. (2018). منهجية تصميم العمليات في الكيمياء العضوية-الفلزية داخل أنظمة التدفق المستمر. Tetrahedron, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020 
12. Pedersen, M. J., Skovby, T., Mealy, M. J., Dam-Johansen, K., & Kiil, S. (2018). إعادة تصميم التخليق الدفعي لمادة صيدلانية فعالة (API) قائمة على غرينيار إلى عملية جريان لتحضير مِليتراسين HCL. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368 
13. Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K. E. P., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). تطوير عملية التصنيع التجاري لـ Palbociclib. الجزء الأول: التحكم في الانتقائية الموضعية في اقتران SNAR بوساطة غرينيار. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070 
14. Changi, S. M., & Wong, S. (2015). نموذج حركي لتصميم تفاعلات غرينيار في العمليات الدُفعية أو الجارية. Organic Process Research & Development, 20(2), 525–539. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00281
15. Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., & Welch, C. (2014). تطوير العمليات والتحكم فيها باستخدام FBRM وPVM وIR الحديثة الجديدة. Organic Process Research & Development, 19(1), 227–235. https://doi.org/10.1021/op5000978 
16. Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., & Ley, S. V. (2011). التحضير المستمر لكواشف أريل-مغنيسيوم في التدفق مع رصد IR مدمج. Organic Process Research & Development, 16(5), 1102–1113. https://doi.org/10.1021/op200275d 
17. Kryk, H., Hessel, G., & Schmitt, W. (2007). تحسين سلامة العملية وكفاءتها في تفاعلات غرينيار عبر الرصد الآني. Organic Process Research & Development, 11(6), 1135–1140. https://doi.org/10.1021/op700012g