Supersaturasi dan Kristalisasi

Supersaturasi adalah keadaan fisik non-ekuilibrium di mana suatu larutan mengandung lebih banyak zat terlarut daripada kelarutan ekuilibrium yang diizinkan, dengan mempertimbangkan kondisi seperti suhu dan tekanan sistem. Supersaturasi juga digunakan untuk menggambarkan tingkat di mana konsentrasi zat terlarut melebihi kelarutannya pada kondisi tertentu, yang dinyatakan sebagai:
ΔC (supersaturasi) = C (konsentrasi aktual) – C* (kelarutan). 

Kristalisasi berlangsung melalui serangkaian mekanisme saling bergantung yang dipengaruhi secara unik oleh pilihan parameter proses: nukleasi, pertumbuhan, pengendapan minyak, aglomerasi, pemecahan, penanaman, dan transisi polimorf.

Seringkali, mekanisme ini terjadi secara bersamaan, membuat desain kristalisasi yang efektif menjadi tantangan. Tanpa pemahaman mekanistik, ilmuwan mengandalkan coba-coba untuk menyesuaikan parameter proses dan mengoptimalkan hasil, kemurnian, dan ukuran kristal. Dengan memahami mekanisme yang terjadi selama kristalisasi, ilmuwan dapat menerapkan strategi untuk menghasilkan produk kristal dengan sifat yang diinginkan.

Baca Panduan 7 Mekanisme Kristalisasi yang Tersembunyi di Antara Sampel Anda untuk mempelajari bagaimana mekanisme dapat memengaruhi hasil proses kristalisasi Anda.

Supersaturasi penting karena merupakan gaya penggerak untuk nukleasi dan pertumbuhan kristal.  Pengendalian supersaturasi adalah kunci untuk mencapai atribut produk yang diinginkan, terutama distribusi ukuran kristal akhir dan fase. Secara umum, pada supersaturasi rendah, kristal dapat tumbuh lebih cepat daripada nukleasi, menghasilkan ukuran kristal yang lebih besar. Pada supersaturasi tinggi, nukleasi kristal mendominasi pertumbuhan kristal, yang pada akhirnya menghasilkan kristal yang lebih kecil.

Cara khas untuk menghasilkan supersaturasi adalah dengan melarutkan suatu zat dalam pelarut pada suhu tinggi dan kemudian mendinginkan larutan tersebut. Saat suhu diturunkan, sistem memasuki keadaan supersaturasi metastabil; saat pendinginan berlanjut, batas metastabil akan tercapai. Pada titik ini proses nukleasi akan terjadi, supersaturasi akan berkurang atau berhenti dan konsentrasi zat terlarut dalam fase cair akhirnya mencapai kesetimbangan pada kurva kelarutan.

Nukleasi adalah kelahiran inti kristal baru – baik secara spontan dari larutan (nukleasi primer) atau di hadapan kristal yang sudah ada (nukleasi sekunder). Pertumbuhan kristal adalah peningkatan ukuran (atau lebih tepatnya “panjang karakteristik”) kristal saat zat terlarut mengendap dari larutan. Hubungan antara supersaturasi, nukleasi, dan pertumbuhan didefinisikan oleh seperangkat persamaan yang sudah dikenal (yang agak disederhanakan) yang pertama kali diuraikan oleh Nyvlt.

Untuk sistem kristalisasi organik, nilai orde pertumbuhan (g) biasanya antara 1 dan 2 dan nilai orde nukleasi (b) biasanya antara 5 dan 10. Ketika kami memplot persamaan ini untuk proses kristalisasi organik teoretis, pentingnya supersaturasi menjadi jelas. Pada supersaturasi rendah, kristal dapat tumbuh lebih cepat daripada nukleasi, menghasilkan distribusi ukuran kristal yang lebih besar. Namun, pada supersaturasi yang lebih tinggi, nukleasi kristal mendominasi pertumbuhan kristal, yang pada akhirnya menghasilkan kristal yang lebih kecil. Pada gambar di sebelah kanan, yang menghubungkan supersaturasi dengan nukleasi, pertumbuhan, dan ukuran kristal, jelas menggambarkan betapa pentingnya mengendalikan supersaturasi ketika membuat kristal dengan ukuran dan distribusi yang diinginkan.

Teknik modern, seperti Spektroskopi FTIR dengan Attenuated Total Reflectance (ATR), memungkinkan jejak kelarutan dikembangkan dengan cepat dan mudah, dan tingkat supersaturasi yang berlaku dapat dipantau secara terus-menerus selama eksperimen kristalisasi. Laju pendinginan yang lebih cepat menghasilkan nukleasi pada suhu yang lebih rendah dan tingkat supersaturasi tertinggi sepanjang proses. Pendinginan yang sangat lambat menghasilkan suhu nukleasi yang lebih tinggi dan supersaturasi rendah sepanjang proses. Pendinginan kubik selama satu jam (lambat pada awalnya dan cepat di akhir) memiliki tingkat supersaturasi sedang sepanjang proses. Supersaturasi yang lebih tinggi menghasilkan kristal terkecil – karena nukleasi akan lebih diutamakan daripada pertumbuhan.

METTLER TOLEDO menawarkan rangkaian Teknologi Analitik Proses untuk mendukung penelitian dan pengembangan (R&D) kristalisasi serta produksi produk.  Teknologi ini dapat digunakan secara mandiri atau dikombinasikan dengan reaktor kimia otomatis, membentuk Stasiun Kerja Kristalisasi terintegrasi.  Teknologi tersebut meliputi:

• ReactIR – FTIR inline, in-situ mengukur konsentrasi fase larutan secara real-time untuk studi kelarutan dan supersaturasi serta menyelidiki kinetika dan termodinamika polimorfisme dalam studi kristalisasi zat terlarut-pelarut.
  
• Spektrometer Raman -  Inline ReactRaman melacak pembentukan partikel dan kristalisasi secara in situ sebagai fungsi waktu dalam pelarut atau slurry dan memantau perubahan bentuk kristal saat polimorf metastabil berubah menjadi bentuk yang termodinamika stabil.
• ParticleTrack—Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM) adalah teknik standar industri untuk mengukur partikel dalam proses. Ini melaporkan distribusi panjang chord (CLD) yang sangat presisi, sensitif terhadap ukuran dan jumlah partikel, secara real time tanpa perlu pengambilan sampel atau persiapan sampel.
• EasyViewer dengan iC Vision– analisis ukuran partikel inline memberikan gambar real-time kristal, endapan, dan partikel. iC Vision menyediakan analisis citra partikel untuk memantau perubahan proses dengan analitik intuitif dan mengkuantifikasi ukuran dan bentuk partikel dengan algoritma yang dapat disesuaikan. 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang, dan Junbo Gong, “Interplay antara Termodinamika dan Kinetika pada Perilaku Polimorfik Vortioxetine Hydrobromide dalam Kristalisasi Reaktif”, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

Kristalisasi reaktif terkait dengan tingkat supersaturasi yang tinggi untuk senyawa kristalin yang terbentuk oleh reaksi kimia.  Dalam pekerjaan ini, penulis menyelidiki pengaruh pelarut dan supersaturasi terhadap polimorfisme pada vortioxetine hydrobromide yang disiapkan melalui kristalisasi reaktif.  Eksperimen dilakukan dalam empat pelarut berbeda dengan supersaturasi awal yang terdefinisi, dan peran termodinamika serta kinetika pada pembentukan dan konversi dua polimorf tersebut diselidiki.  Untuk memahami mekanisme kristalisasi reaktif ini dengan lebih baik, IR in-situ (ReactIR) diterapkan.

Polimorf B diidentifikasi sebagai bentuk stabil, dan polimorf metastabil A lebih disukai pada supersaturasi tinggi di keempat pelarut yang diuji.  Mereka juga menentukan bahwa polimorf A terbentuk dalam pelarut dengan kemampuan penerima ikatan hidrogen yang rendah.  Pengukuran ReactIR menunjukkan bahwa pengaruh kinetika reaksi terhadap polimorfisme bukanlah masalah.  Pengukuran ReactIR bersama dengan studi difraksi sinar-X bubuk juga digunakan untuk mengikuti kristalisasi reaktif dan konversi polimorfik.  Para peneliti melaporkan bahwa nukleasi dan pertumbuhan bentuk B ditemukan sebagai langkah pengendali, dan laju konversi meningkat secara signifikan dengan kelarutan vortioxetine hydrobromide dan supersaturasi awal.

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li dan Xiao-Yong Xu, “Transformasi Polimorfik Dimediasi Pelarut Famoxadone dari Bentuk II ke Bentuk I dalam Beberapa Sistem Pelarut Campuran”, Crystals, 2019, 9, 161.

Penulis menyelidiki polimorfisme dalam obat famoxadone dan menunjukkan keberadaan 6 polimorf.  Mereka melakukan penyelidikan transformasi polimorfik dimediasi pelarut (SMPT) dari Bentuk II metastabil ke Bentuk I stabil menggunakan teknologi PAT in-situ.  Pengukuran ParticleTrack FBRM mengukur perubahan panjang kord dan ReactIR dengan probe in situ memantau konsentrasi larutan sebagai fungsi waktu. Proses SMPT dilakukan dalam sistem reaktor laboratorium otomatis EasyMax dengan probe analitik.

Mereka menyatakan bahwa proses transformasi polimorfik famoxadone memiliki tiga tahap yang terdiri dari pelarutan bentuk metastabil, diikuti oleh nukleasi dan pertumbuhan bentuk stabil.  Transformasi ini disebabkan oleh perbedaan kelarutan kedua polimorf dan tingkat supersaturasi hasil dari bentuk stabil I selama kristalisasi.  Mereka menemukan proses ini cukup cepat, dan setelah 5 menit, bentuk II yang tersuspensi menghilang, dan panjang kord yang terkait dengan pertumbuhan Bentuk I meningkat.  Konsentrasi larutan dan supersaturasi menurun dengan cepat, yang terkait dengan pertumbuhan bentuk I. Hasil pengukuran PAT dan XRD menunjukkan bahwa di antara 6 polimorf famoxadone, bentuk I adalah bentuk yang termodinamika stabil dan proses pertumbuhan bentuk I adalah langkah penentu laju dalam transformasi polimorfik dimediasi pelarut.

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu, dan Junbo Gong, “Kontrol Polimorf dengan Menyelidiki Pengaruh Pelarut dan Supersaturasi pada Clopidogrel Hydrogen Sulfate dalam Kristalisasi Reaktif”, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

Para penulis menyatakan bahwa obat polimorf metastabil sering menunjukkan bioavailabilitas yang lebih baik dan bisa menjadi tantangan untuk diproduksi dan dipertahankan karena potensi konversi ke polimorf yang lebih stabil. Penelitian mereka berfokus pada kristalisasi reaktif clopidogrel hydrogen sulfate (CHS) dan menyelidiki dua bentuk senyawa tersebut terkait pelarut dan tingkat supersaturasi.  Untuk menentukan hubungan antara interaksi pelarut-pelarut dan polimorfisme yang dihasilkan, ATR-IR in-situ (ReactIR) digunakan untuk memantau konsentrasi pelarut secara terus-menerus dan mengontrol supersaturasi selama kristalisasi, dan FBRM (ParticleTrack) digunakan untuk memantau jumlah partikel.  Polimorf diselidiki dalam sembilan pelarut berbeda dengan supersaturasi berbeda, dan reaksi dilakukan dalam reaktor laboratorium otomatis (EasyMax).

Data disajikan untuk supersaturasi dan pembentukan polimorf CHS dalam 2-propanol dan 2-butanol menghasilkan bentuk II dan bentuk I, masing-masing, dan ATR-FTIR serta FBRM memantau kinetika dan konsentrasi waktu nyata dari kristalisasi reaktif CHS. Tingkat supersaturasi yang berbeda diperoleh dengan mengubah jumlah clopidogrel dan asam sulfat. Dari pekerjaan ini, penulis menentukan bahwa periode induksi nukleasi adalah langkah penentu kinetik dan supersaturasi adalah pendorong utama pembentukan polimorf kristalisasi reaktif CHS dalam dua pelarut berbeda tersebut. Untuk kondisi dan pelarut yang digunakan dalam eksperimen ini, mereka menemukan bahwa polimorf yang termodinamika stabil diperoleh pada s < 18, sementara bentuk metastabil terbentuk pada tingkat supersaturasi yang lebih tinggi (s > 21).