Suzuki and Related Cross-Coupling Reactions

FTIR-Spektroskopie kann quantitative Interpretationen liefern, doch ist dies herausfordernder, wenn Spektren keine deutlichen oder diagnostischen Merkmale aufweisen, obwohl die zugrunde liegenden Spektraldaten subtile Variationen enthalten, die mit dem Reaktionsfortschritt korrelieren. Maschinelles Lernen kann diese Muster extrahieren, aber typische Arbeitsabläufe erfordern große, experimentell erzeugte Datensätze, was eine erhebliche Hürde darstellt, wenn jeder Datensatz durch wiederholte Reaktionsversuche gesammelt werden muss.

Um diese experimentelle Belastung zu reduzieren, verwendeten die Autoren eine lineare Mischungsapproximation, bei der jede Spezies proportional zur Gesamtabsorption beiträgt. Da die Spitzenintensitäten mit der molekularen Häufigkeit skalieren, kann das Spektrum eines Reaktionsgemischs als gewichtete Summe der Spektren seiner einzelnen Komponenten angenähert werden. Durch die Kombination von ReactIR-Spektren reiner Edukte und Produkte wurden synthetische „nachgeahmte Spektren“ erzeugt, die die Hauptmerkmale realer Gemische reproduzieren. Dies ermöglicht die Erstellung großer Trainingsdatensätze unter Verwendung nur einer begrenzten Anzahl gemessener Spektren.

Die Suzuki–Miyaura-Kupplungsreaktion wurde als Modellsystem ausgewählt aufgrund ihrer minimalen strukturellen Veränderungen und entsprechend subtilen FTIR-Signaturen. Nach der Vorverarbeitung sagte ein auf nachgeahmten Spektren trainiertes neuronales Netzwerk den Reaktionsausbeute präzise anhand von Inline-ReactIR-Messungen voraus. Das Vorhersagemodell war in der Lage, subtile Unterschiede in den Reaktionsbedingungen zu erkennen, die allein anhand physikalischer Parameter nicht ersichtlich waren. In eine automatisierte Durchflussplattform integriert, ermöglichte das Modell eine Echtzeit-Ausbeuteschätzung und eine effiziente Closed-Loop-Optimierung. Dieser Ansatz zeigt, dass ReactIR, kombiniert mit synthetischer Spektrenerzeugung und maschinellem Lernen, als quantitative prozessanalytische Technologie für daten effiziente Reaktionsentwicklung und autonome Optimierung dienen kann.

Ashikari, Y., Tamaki, T., Tomite, K., Yonekura, Y., & Nagaki, A. (2025). Echtzeit-Inline-IR-Analyse mittels linearer Kombination und maschinellem Lernen zur automatisierten Reaktionsoptimierung. Communications Chemistry, 8(1), 287. https://doi.org/10.1038/s42004-025-01676-y

Die Autoren betonten die Bedeutung der Aufklärung von Struktur und Zusammensetzung des katalytisch aktiven Zentrums in geordneten organometallischen katalytischen Nano-Filmen, um die katalytische Effizienz zu optimieren und den katalytischen Mechanismus zu verstehen. In dieser Arbeit wurde ein neuartiger, auf Ferrocen basierender, selbstorganisierter heterobimetallischer Pd/Co-Film (Si@FMP-Pd_xCo_1-x) auf Siliziumwafern synthetisiert und für Suzuki-Kreuzkupplungsreaktionen bewertet. Insbesondere erwies sich die Aktivität von Si@FMP-Pd_0.2/Co_0.8.als deutlich höher als die von Si@FMP-Pd oder dem homogenen Katalysator Li₂PdCl₄/CoCl₂. Die Forscher schlugen vor, dass die Ausrichtung und Anordnung des Katalysators auf der Oberfläche sowie die Synergie zwischen Pd und Co die Ursache für die erhöhte katalytische Aktivität waren. 

Bei der Untersuchung des Reaktionsmechanismus überwachten ReactIR-Messungen den katalytischen Prozess in Echtzeit und verfolgten die Entwicklung von Zwischenprodukten, die mit den Schritten der oxidativen Addition und der Transmetallierung in der Suzuki-Reaktion verbunden sind, wobei ein Band bei 752 cm⁻¹ als Marker für diese an der Oberfläche gebundenen Spezies während des katalytischen Zyklus diente. Diese Messungen zeigten, dass es für Si@FMP-Pd0.2Co0.8 eine Induktionsperiode gab, was ebenfalls auf einen heterogenen katalytischen Prozess hindeutete und im Gegensatz zum homogenen System (Li₂PdCl₄/CoCl₂) stand, bei dem keine Induktionsperiode nachgewiesen wurde. Die ReactIR-Daten bestätigten zusammen mit Heißfiltration und Vergiftungstests, dass die Katalyse an der Oberfläche des Films und nicht über ausgelaugte Metallspezies in Lösung erfolgte. Diese Arbeit zeigte, dass das aktive Zentrum Pd-, Pd/PdO- und Pd/CoO/Co₂O₃ Cluster enthielt, die sich in situ auf der organometallischen Oberfläche bildeten. Damit spielte ReactIR eine entscheidende Rolle bei der Aufklärung des katalytischen Mechanismus dieses neuartigen bimetallischen Katalysators in der Suzuki-Reaktion, bestätigte den heterogenen Charakter und lieferte kinetische Einblicke in den Reaktionsprozess.

Li, T., Chen, P., Wang, M., & Wu, Y. (2024). Ferrocene assisted PD/PDO/COO Active Center in suit formed on the surface of Self-Assembly Organometallic PD/CO Film: Investigation on the formation, synergistic, and catalytic mechanism in Suzuki Cross Coupling Reaction. SSRN Electronic Journal. https://doi.org/10.2139/ssrn.4735448

Die Studie präsentiert eine detaillierte mechanistische Untersuchung der Suzuki–Miyaura-Kreuzkupplung unter biphasischen Bedingungen und zeigt, wie Phasentransferkatalysatoren (PTCs) die Reaktion dramatisch beschleunigen, indem sie den dominanten Transmetallierungsweg verschieben. Anhand von benzylichen Elektrophilen als herausforderndem Modellsystem zeigen die Autoren, dass PTCs den Mechanismus vom klassischen Oxo-Palladium-Weg zu einem boronatgetriebenen Weg umwandeln, was eine bis zu zwölffache Geschwindigkeitssteigerung ermöglicht und Katalysatorbeladungen von nur 0,001 mol% erlaubt. Dieses mechanistische Verständnis resultiert aus der Verwendung der DirectInject-LC-Technologie durch ihre Online-HPLC-Messungen, die reproduzierbare, Echtzeit-Kinetikprofile auch in heterogenen Gemischen liefern, die für NMR- und IR-Messungen nicht geeignet sind. Die automatisierte LC-Plattform ermöglicht eine präzise Verfolgung des Verbrauchs von Elektrophilen, der Boronatbildung, der Halidhemmung und der Katalysatorspezies – Daten, die bei manueller Probenahme aufgrund von Phasentrennungseffekten und Probenalterung unzugänglich oder unzuverlässig wären. Diese dichten kinetischen Datensätze zeigen den starken Einfluss der wässrig-organischen Phasenverhältnisse, die antagonistischen Rollen von Hydroxid und Halid sowie dass PTCs sowohl die Palladiumspezies als auch die Arylboron-Gleichgewichte modulieren, wodurch das umsatzlimitierende Transmetallierungsregime geklärt und außergewöhnlich niedrige Katalysatorbeladungen mit breitem Substratspektrum ermöglicht werden.

Shi, Y., Derasp, J. S., Maschmeyer, T., & Hein, J. E. (2024). Phasentransferkatalysatoren verschieben den Weg zur Transmetallierung in biphasischen Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungen. Nature Communications, 15(1), 5436. https://doi.org/10.1038/s41467-024-49681-4