Le fluor est un gaz hautement corrosif et réactif. Sous sa forme élémentaire, le fluor est extrêmement toxique et doit être manipulé avec la plus grande prudence. Le fluor est un composant indispensable de nombreux produits pharmaceutiques, produits chimiques de spécialité et polymères. Les réactions de fluoration visent à ajouter du fluor aux molécules du substrat. Il existe plusieurs réactifs permettant de réaliser des fluorations. L'acide fluorhydrique est un réactif de fluoration courant, mais il est lui aussi corrosif et réactif, et doit être utilisé avec la plus grande prudence. L'autre problème lié à la fluoration avec du fluor élémentaire ou de l'acide fluorhydrique est celui de la spécificité. Ces agents ont tendance à réagir si efficacement avec les composés organiques qu'il est difficile de contrôler la position à laquelle l'atome de fluor s'insère dans une molécule de substrat. Un certain nombre de réactifs ont été développés pour permettre des fluorations mieux contrôlées. Par exemple, le DAST (trifluorure de diéthylaminosoufre) est couramment utilisé pour convertir les carbonyles et les alcools en leurs dérivés fluorés analogues. Un réactif encore plus inoffensif est le SelectFluor [(1-chlorométhyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tétrafluoroborate)], qui est un réactif de fluoration électrophile plus facile à utiliser, car il est non volatil et stable à l'air et à l'humidité.
Qu'est-ce que le fluor et la fluoration ?
Pourquoi le fluor et les réactions de fluoration sont-ils importants ?
Le fluor est largement utilisé dans les produits industriels ; la gamme de produits et de composés contenant du fluor est impressionnante. On trouve des atomes de fluor dans :
- les produits de consommation courante, tels que le dentifrice et l'eau potable
- les médicaments, les antibiotiques et les anesthésiques
- les fluides frigorigènes pour la climatisation
- les applications dans le domaine des semi-conducteurs pour la gravure au plasma
- les plastiques et polymères techniques haute performance.
En pharmacie, l'ajout d'atomes de fluor aux molécules de substrat peut accroître le potentiel d'activité thérapeutique. Il existe plus de 150 principes actifs pharmaceutiques (API) contenant des atomes de fluor. L'ajout de fluor à une entité thérapeutique peut augmenter la stabilité métabolique et la lipophilie, et ainsi améliorer la biodisponibilité. Par conséquent, les réactions de fluoration bien maîtrisées et présentant une grande spécificité sont fréquemment utilisées dans la recherche, le développement et la production pharmaceutiques.
Dans les réactions de polymérisation industrielles, l'ajout de fluor à un squelette carbone-carbone permet d'obtenir un polymère présentant des propriétés telles que la résistance, la durabilité, l'inertie chimique et des propriétés de surface améliorées. Au niveau moléculaire, la force de la liaison C-F est la clé de ces avantages en termes de performances et explique l'utilisation généralisée des polymères fluorés dans la fabrication de joints résistants aux produits chimiques, tels que le polytétrafluoroéthylène (PTFE) et les fluoroélastomères. Dans un exemple de polymérisation par fluoration importante, le chloroforme réagit avec le HF pour former du chlorodifluorométhane, qui est ensuite chauffé pour former du tétrafluoroéthylène et polymérisé sous haute pression à l'aide d'un initiateur de type peroxyde pour donner du PTFE.
Types de réactions de fluoration et de réactifs
Réactifs nucléophiles et électrophiles
Les réactions de fluoration sont réalisées à l'aide de réactifs nucléophiles ou électrophiles. Le fluor élémentaire gazeux est une source courante de fluor électrophile, mais il est très réactif, corrosif et toxique, ce qui nécessite un équipement spécialisé et une grande prudence lors de son utilisation. De plus, il est si agressif qu'il est difficile de contrôler la spécificité de la réaction. C'est pourquoi un certain nombre de composés ont été synthétisés afin de fournir du fluorure électrophile en toute sécurité et d'offrir une meilleure spécificité de réaction. Le SelectFluor [bis(tétrafluoroborate) de 1-chlorométhyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane] et le NFSI [N-fluorobenzènesulfonimide] fournissent du fluor électrophile et sont tous deux des solides stables qui permettent, par exemple, la fluoration de nucléophiles aryliques.
Les fluorations nucléophiles s’effectuent facilement avec des composés tels que le DAST [trifluorure de diéthylaminosoufre] ou les XtalFluors. Le DAST est utilisé depuis longtemps pour fluorer les alcools, les cétones et les acides carboxyliques, et a largement remplacé le réactif plus problématique qu’est le tétrafluorure de soufre gazeux. Des agents de fluoration nucléophiles plus récents, tels que XtalFluor-E et XtalFluor-M, sont efficaces pour remplacer les groupes hydroxyles et les carbonyles par du fluor et éliminent certains des problèmes associés au DAST (tels que la libération de HF).
Polymères fluorés ou Fluoropolymères
Le fluor et les réactions de fluoration ont révolutionné l'industrie des polymères en donnant naissance à des familles de produits dotés de caractéristiques de performance exceptionnelles. Les avantages intrinsèques des fluoropolymères, notamment leur résistance aux attaques chimiques des acides et des bases, découlent de la solidité de la liaison C-C et de la solidité encore plus grande de la liaison C-F. Par exemple, dans le PTFE, la position des atomes de fluor forme essentiellement une gaine autour du squelette carboné, protégeant ainsi les liaisons C-C contre les attaques. Les polymères fluorés sont généralement utilisés dans des applications chimiques difficiles et à haute température. Les fluoroélastomères sont le matériau de prédilection pour les joints utilisés dans les industries chimique et aérospatiale. Le faible coefficient de frottement des polymères fluorés les rend précieux en tant que lubrifiants spéciaux et dans les revêtements.
Les fluoropolymères couramment utilisés comprennent :
- Le PTFE (polytétrafluoroéthylène) comme isolant de fils électriques
- Le PFA (perfluoroalcoxyalcane) dans les tuyauteries et les raccords de l'industrie chimique
- Le FEP (éthylène-propylène fluoré) pour les vêtements de laboratoire en plastique et les films de démoulage dans la fabrication de composites
- L'ETFE (éthylène-tétrafluoroéthylène) pour les applications à haute température dans l'aérospatiale et l'aviation
- Le PVDF (polyfluorure de vinylidène) comme matériau de tuyauterie dans les industries chimique et pharmaceutique
- L'ECTFE (éthylène-chlorotrifluoroéthylène) pour les revêtements électrostatiques en poudre des métaux.
Technologie des réactions de fluoration et chimie du fluor
Il est essentiel de comprendre la cinétique et la thermodynamique des réactions de fluoration pour atteindre les objectifs fixés et garantir la sécurité des réactions et des procédés chimiques. En fonction du substrat, de l'agent de fluoration et des conditions réactionnelles, les réactions de fluoration peuvent être très énergétiques et nécessiter une surveillance et un contrôle rigoureux ; cela est particulièrement vrai lors de la mise à l'échelle des réactions. Les réacteurs de synthèse chimique et les calorimètres de réaction permettent un contrôle précis du réacteur, mesurent l'énergie de la réaction et modélisent l'effet des variables sur les performances de la réaction. La spectroscopie FTIR et Raman suit et surveille les espèces réactionnelles clés afin de fournir des données cinétiques, de valider les mécanismes proposés et de mieux comprendre comment les variables affectent le déroulement et les performances globales de la réaction. Lorsqu'il est nécessaire d'obtenir un échantillon de réaction pour une analyse hors ligne, EasySampler effectue un échantillonnage automatisé, sûr et sans surveillance. Les chercheurs utilisent souvent des réacteurs de synthèse chimique en association avec la spectroscopie et/ou l'échantillonnage in situ EasySampler pour obtenir les informations nécessaires à une compréhension approfondie des réactions et des procédés de fluoration.
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Applications
La rupture de la liaison C-F conduit à la fluoration nucléophile d'un électrophile organique
Les auteurs décrivent une réaction dans laquelle le fluor d'un ligand perfluoré est transféré à un électrophile, ce qui conduit à la synthèse d'un nouveau composé fluoré et d'une version dimérisée du complexe organorhodium monodéfluoré. Ce transfert résulte de l'activation de la liaison C-F, qui était auparavant considérée comme difficile à réaliser en raison de la force de la liaison.La rupture de la liaison C-F dans le ligand du complexe de rhodium [(η5,κ2C- C5Me4CH2C65 CH2NC3H2NMe)-RhCl] libère le fluorure nucléophile et convertit le groupement acyle du chlorure de toluyle électrophile en fluorure d'acyle, ce qui conduit à la formation du composé métallocyclique.
Les chercheurs ont étudié le transfert de fluorure vers d'autres substrats, y compris les anhydrides. Dans une expérience, le transfert de fluorure vers l'anhydride acétique a été suivi par ReactIR. Ils signalent que l'intensité de la bande C-O de l'anhydride (1268 cm-1) et du complexe de rhodium [(η5,κ2C-C5Me4CH2C6F5CH2NC3H2NMe)-RhCl] C-F (1386 cm-1) diminue, tandis qu'une nouvelle bande provenant de la liaison C-F du fluorure d'acyle (1346 cm-1) augmente proportionnellement en intensité.Cela confirme l'observation du transfert du fluorure d'un substrat à l'autre.
Patrick J. Morgan, Magnus W. D. Hanson-Heine, Hayden P. Thomas, Graham C. Saunders, Andrew C. Marr, Peter Licence, "C-F Bond Activation of a Perfluorinated Ligand Leading to Nucleophilic Fluororation of an Organic Electrophile", Organometallics, 2020, https://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.0c00176
Synthèse de fluorures de N-alkyle/aryle et de N-CF3 carbamoyle à partir d'amines secondaires et d'isothiocyanides
Les auteurs décrivent une méthode de préparation de AgOCF3 à température ambiante et démontrent ses capacités dans les trifluorométhoxylations et comme source de fluorure de carbonyle (O=CF2). Ceci a permis la synthèse de fluorures de carbamoyle N-alkyl/aryl et N-CF3 à partir d'amines secondaires et d'isothiocyanides.
Afin de mieux comprendre le mécanisme par lequel le sel libère O=CF2, un certain nombre d'expériences ont été lancées. Les mesures ReactIR ont montré que le sel ne libère pas O=CF2 lorsqu'il est chauffé et que la solution de sel est stable pendant plusieurs heures à 50oC.Lorsque l'isothiocyanate a été introduit, les mesures ReactIR ont montré une diminution de la bande de 974 cm-1 associée à l'AgOCF3 et l'augmentation rapide d'une bande à 1245 cm-1 due à la formation de O=CF2.Les chercheurs ont effectué des réactions de divers isothiocyanates avec AgOCF3 pour déterminer si un groupement carbamoyle N-CF3 pouvait être identifié. Ils ont observé l'apparition de deux nouvelles bandes IR : à 1641 cm-1 pour le produit de désulfuration R-N-C=CF2 et à 1848 cm-1 pour le carbamoyleN-CF3.
En résumé : Les mesures du ReactIR indiquent que AgOCF3 ne libère pas O=CF2 tant qu'il n'est pas activé par un co-réactif nucléophile, ce qui confirme les observations des chercheurs sur la stabilité du sel. Ceci a permis la synthèse d'un certain nombre de fluorures de carbamoyle à partir d'amines secondaires et d'isothiocyanides.
Abdurrahman Turksoy, Thomas Scattolin, Samir Bouayad-Gervais, "Facile Access to AgOCF3 and Its New Applications as a Reservoir for OCF2 for the Direct Synthesis of N-CF3, Aryl or Alkyl Carbamoyl Fluorides" Chem. Euro. J., 2020, https://doi.org/10.1002/chem.202000116
Publications
Publications récentes relatives aux fluorines et à la chimie du fluor
- Masafumi Sugiyama, Midori Akiyama, Kohei Nishiyama, Takashi Okazoe, Kyoko Nozak, "Synthesis of Fluorinated Dialkyl Carbonates from Carbon Dioxide as a Carbonyl Source", ChemSusChem, 2020, https://doi.org/10.1002/cssc.202000090
- Abdurrahman Turksoy, Thomas Scattolin, Samir Bouayad-Gervais, "Facile Access to AgOCF3 and Its New Applications as a Reservoir for OCF2 for the Direct Synthesis of N-CF3, Aryl or Alkyl Carbamoyl Fluorides" Chem. Euro. J., 2020, https://doi.org/10.1002/chem.202000116
- Patrick J. Morgan, Magnus W. D. Hanson-Heine, Hayden P. Thomas, Graham C. Saunders, Andrew C. Marr, Peter Licence, "C-F Bond Activation of a Perfluorinated Ligand Leading to Nucleophilic Fluorination of an Organic Electrophile", Organometallics, 2020, https://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.0c00176
- Lara Amini-Rentsch, Ennio Vanoli, Sylvia Richard-Bildstein, Roger Marti, Gianvito Vilé, "A Novel and Efficient Continuous-Flow Route To Prepare Trifluoromethylated N-Fused Heterocycles for Drug Discovery and Pharmaceutical Manufacturing", Ind. Eng. Chem. Res. 2019, 58, 24, 10164-10171
- Daniel W. Widlicka, Alexander Gontcharov, Ruchi Mehta, Dylan J. Pedro, et Robert North "Enantiospecific Synthesis of (3R,4R)-1-Benzyl-4-fluoropyrrolidin-3- amine Utilizing a Burgess-Type Transformation", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1970-1978
- Alyssa M. Hua, Samantha L. Bidwell, Sarah I. Baker, Hrant P. Hratchian, Ryan D. Baxter, "Experimental and Theoretical Evidence for Nitrogen-Fluorine Halogen Bonding in Silver-Initiated Radical Fluorinations", ACS Catal. 2019, 9, 3322-3326
- Biagia Musio, Elena Gala, Steven V. Ley, "Real-Time Spectroscopic Analysis Enabling Quantitative and Safe Consumption of Fluoroform during Nucleophilic Trifluoromethylation in Flow", ACS Sustainable Chem. Eng. 2018, 6(1), 1489-1495
- Qiang Yang, Pablo J. Cabrera, Xiaoyong Li, Min Sheng, Nick X. Wang, "Safety Evaluation of the Copper-Mediated Cross-Coupling of 2-Bromopyridines with Ethyl Bromodifluoroacetate",Org. Process Res. Dev. 2018, 22(10) 1441-1447 rc-1
- Thomas Scattolin, Maoping Pu, et Franziska Schoenebeck, "Investigation of (Me4N)SCF3 as a Stable, Solid and Safe Reservoir for S=CF2 as a Surrogate for Thiophosgene", Chem. Eur. J.,2017, https://doi.org/10.1002/chem.201705240
- Jordan D. Galloway, Duy N. Mai, Ryan D. Baxter, " Silver-Catalyzed Minisci Reactions Using Selectfluor as a Mild Oxidant ", Org. Lett. 2017, 19, 5772-5775
- Zsombor Gonda, Ferenc Béke, Orsolya Tischler, Milán Petró, Zoltán Novák, Balázs L. Tóth, "Erythrosine B Catalyzed Visible-Light Photoredox Arylation-Cyclization of N-Alkyl-N-aryl-2-(trifluoromethyl)acrylamides to 3-(Trifluoromethyl)indolin-2-one Derivatives", Eur. J. Org. Chem. 2017, 2112-2117
- Thomas Scattolin, Kristina Deckers, Franziska Schoenebeck, "Direct Synthesis of Acyl Fluorides from Carboxylic Acids with the Bench-Stable Solid Reagent (Me4N)SCF3", Org. Lett. 2017, 19, 5740-5743
- Alyssa M. Hua, Duy N. Mai, Ramon Martinez, Ryan D. Baxter, "Radical C-H Fluoration Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors" Org. Lett. 2017, 19(11) 2949-2952
- Nunzio Denora, Angela Lopedota , Modesto de Candia, Saverio Cellamare, Leonardo Degennaro, Renzo Luisi, Antonietta Mele, Domenico Tricarico, Annalisa Cutrignelli, Valentino Laquintana, Cosimo D. Altomare, Massimo Franco, Vincenzo Dimiccoli, Anna Tolomeo, Antonio Scilimati, "Pharmaceutical development of novel lactate-based 6-fluoro-L-DOPA formulations", European Journal of Pharmaceutical Sciences 2017, 99, 361-368.
- Tao Xu, Yichen Wu, Zheliang Yuan, Hairong Guan,Guosheng Liu, "Mechanistic Investigation on the Silver-Catalyzed Oxidative Intramolecular Aminofluorination of Alkynes", Organométalliques, 2016, 35(10), 1347-1349.
- Antal Harsanyi et Graham Sandford, "Fluorine gas for life science syntheses : green metrics to assess selective direct fluoration for the synthesis of 2-fluoromalonate esters", Green Chem., 2015, 17, 3000-3009
- Peng Zhang, Dr. Christian Wolf, "Catalytic Enantioselective Difluoroalkylation of Aldehydes", Angew. Chem., 2013, https://doi.org/10.1002/anie.201303551
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