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Página Inicial Aplicação Aplicações AutoChem Química de fluxo contínuo PAT para Fabricação Contínua Farmacêutica (PCM)

Fabricação Contínua Farmacêutica (PCM) com PAT

A chave para uma fabricação contínua bem-sucedida

A fabricação contínua farmacêutica (PCM) é um processo em que as matérias-primas entram continuamente na linha de produção, permitindo a produção ininterrupta e de alta qualidade de produtos acabados sem tempos de espera. Todas as etapas de teste e processamento são executadas em linha. Essa abordagem contínua contrasta fortemente com os métodos tradicionais de produção em lote, que atualmente dominam a fabricação de medicamentos.

Ao contrário da fabricação em lote, que trata a produção farmacêutica como uma série de eventos distintos e isolados, os processos contínuos executam toda a química da reação, testes e processamento final em linha. A tecnologia analítica de processo (PAT) é um componente crítico da produção contínua bem-sucedida, garantindo a qualidade no processo e a conformidade regulatória.

PAT de fabricação contínua farmacêutica

PAT - A chave para uma fabricação contínua bem-sucedida

A tecnologia analítica de processo (PAT) monitora continuamente os parâmetros críticos do processo (CPPs) e os atributos críticos de qualidade (CQAs) em tempo real. Isso garante que as operações do processo permaneçam confiáveis e estáveis, apoiando uma estratégia de Qualidade por Design (QbD). Quando ocorrem variações de desempenho, o PAT permite a detecção e identificação rápidas da fonte, permitindo que os problemas sejam resolvidos antes do retrabalho ou da rejeição do produto.

Ao eliminar os tempos de espera associados à análise offline, o PAT aumenta significativamente a eficiência. A Verificação Contínua do Processo (CPV) facilita a avaliação contínua do processo, permitindo a liberação do produto em tempo real. Além disso, o PAT contribui para o aumento da capacidade e redução de custos por meio do uso mais eficiente de energia e materiais.

O PAT também é crucial no desenvolvimento de processos. O desenvolvimento de uma química de fluxo contínuo eficaz é um passo fundamental para a fabricação contínua, e os métodos PAT são amplamente usados para determinar e otimizar as condições químicas de fluxo. Uma grande vantagem da química de fluxo contínuo é a intensificação do processo por meio de sequências de reação telescópicas, onde o PAT desempenha um papel vital. A modelagem cinética aproveita os dados ricos fornecidos pelo PAT para obter ganhos substanciais em eficiência e aprofundar a compreensão da química complexa.

PAT Suportando Fabricação Contínua Farmacêutica (PCM)

PAT Suportando Fabricação Contínua Farmacêutica (PCM)

PAT Suportando Fabricação Contínua Farmacêutica (PCM)

O FDA endossa a fabricação contínua por meio de abordagens baseadas na ciência e no risco. A METTLER TOLEDO oferece tecnologias avançadas projetadas para facilitar a implementação bem-sucedida da fabricação farmacêutica contínua.

Microcélula de fluxo contínuo

Monitoramento e controle em tempo real para química de fluxo contínuo

A tecnologia analítica de processo (PAT) constitui um componente fundamental dentro das estruturas de fabricação contínua (PCM) farmacêutica, facilitando a vigilância in situ em tempo real e a regulação de parâmetros críticos de processo (CPPs). Esse recurso sustenta a garantia aprimorada da qualidade do produto e a consistência do processo, permitindo ajustes oportunos e compreensão abrangente da dinâmica do processo. Os instrumentos PAT em linha da METTLER TOLEDO exemplificam esse paradigma, fornecendo soluções de medição robustas e precisas que se integram perfeitamente a ambientes de processamento contínuo. Sensores e analisadores avançados permitem a aquisição de dados de alta resolução, suportando estratégias de controle dinâmico essenciais para otimizar o desempenho do processo e garantir a conformidade com rigorosos padrões de qualidade:
  • ReactIR™ – Análise  FTIR em tempo real dentro do fluxo de processo usando configurações versáteis de célula de fluxo ou sonda.
  • ReactRaman™ – Espectroscopia Raman contínua em linha e online para monitorar mudanças moleculares por meio de configurações de célula de fluxo ou sonda.
  • DirectInject-LC™ – Análise de HPLC on-line em tempo real por meio de amostragem e injeção totalmente automatizadas.
  • EasyViewer™ – Análise de imagem microscópica in-situ da formação de cristais e características das partículas durante os processos.
  • Dynochem® – Software de modelagem cinética que abrange várias operações individuais para acelerar o desenvolvimento, aumento de escala e otimização de processos químicos.

Controle automatizado de feedforward habilitado para PAT: uma aplicação para a fabricação contínua de apremilast.

Hsieh, H-W, Griffin, D.J. Nambiar, A.M.K., Sarkar, N., Ismail, H.Y., Saigal, K., Shen, D.E., Goudas-Salomon, N., Wimalasinghe, R., Zeng, A., Thiel, O.R. e Beaver, M.G. (2024). Controle feedforward automatizado habilitado para PAT: Uma aplicação para a fabricação contínua de Apremilast. Org. Processo Res. Dev., 28(7), 2844–2853. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00155

Os cientistas da Amgen desenvolveram um processo de fabricação contínuo para a etapa final na síntese do apremilast. Este trabalho descreve um controlador de malha fechada utilizando dois sistemas ReactIR PAT para monitorar as concentrações de alimentação de entrada. Ao ajustar a taxa de fluxo de alimentação com base em dados em tempo real, o sistema mantém o rendimento ideal durante a produção contínua. Essa configuração em escala de laboratório simula uma plataforma de fabricação e demonstra o valor e os requisitos do controle de circuito fechado baseado em PAT em processos contínuos.

Reação de fluxo contínuo de reação altamente exotérmica

Cristalização Contínua Integrada - Processo de Aglomeração Esférica (CCSA) para a Fabricação Intensificada de Atorvastatina Cálcio.

Parvaresh, R., Ferdoush, S., Kshirsagar, S., Gonzalez, M. e Nagy, Z.K. (2024). Cristalização contínua integrada - Processo de aglomeração esférica (CCSA) para a fabricação intensificada de atorvastatina de cálcio. Crescimento e Design de Cristais, 24(12), 5355-5364. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00587

Este artigo detalha um sistema MSMPR contínuo de dois estágios que integra cristalização contínua com aglomeração esférica para melhorar a cristalização do cálcio atorvastatina (ASC). Três vasos interconectados realizam etapas sequenciais: o primeiro contém o licor mãe ASC/metanol, o segundo cristaliza o ASC e o terceiro realiza a aglomeração usando cloreto de etileno. As sondas FBRM fornecem monitoramento em tempo real da formação de partículas e aglomeração. O desacoplamento da nucleação e do crescimento da aglomeração aumenta o tamanho e a morfologia das partículas, melhorando a eficiência do processamento a jusante e permitindo a eliminação de certas etapas, como a granulação. O processo intensificado permite a personalização das propriedades do produto para máxima biodisponibilidade e eficiência de processamento.

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O que é fabricação contínua em produtos farmacêuticos?

A fabricação contínua farmacêutica (PCM) é um processo em que as matérias-primas entram continuamente em uma linha de produção, permitindo a produção ininterrupta e de alta qualidade de produtos acabados sem tempos de espera. Todas as etapas de teste e processamento são realizadas em linha, garantindo uma operação perfeita.

Qual é a diferença entre fabricação em lote e contínua em produtos farmacêuticos?

A fabricação em lote trata a produção farmacêutica como uma série de eventos separados e discretos, enquanto a fabricação contínua integra toda a química de reação, testes e processamento final em linha em um processo simplificado.

Quais são as vantagens da fabricação contínua farmacêutica?

  • Elimina tempos de espera.
  • Permite uma resposta rápida às mudanças do mercado.
  • Permite a execução de produtos químicos complexos ou perigosos que são difíceis em processos em lote.
  • Consolida a produção em uma única instalação, reduzindo gargalos.
  • Reduz os custos operacionais.
  • Alcança maior qualidade e melhor rendimento.

Por que o uso da tecnologia analítica de processo (PAT) é importante no PCM?

O PAT fornece monitoramento e medição contínuos e em tempo real de Parâmetros Críticos de Processo (CPPs) e Atributos Críticos de Qualidade (CQAs). Isso garante a confiabilidade e a estabilidade do processo, ao mesmo tempo em que oferece suporte a uma estratégia de Qualidade por Design (QbD). Ele permite a detecção instantânea de variações de desempenho, identifica suas fontes e permite intervenções proativas, minimizando o retrabalho ou a rejeição do produto final.

Artigos de fabricação de processo contínuo

  1. Liu, P., Jin, H., Chen, Y., Wang, D., Yan, H., Wu, M., Zhao, F. e Zhu, W. (2024). Tecnologias analíticas de processo e algoritmos de auto-otimização na fabricação contínua farmacêutica automatizada, Chinese Chemical Letters, 35, 3, 108877. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2023.108877
  2. Bass, T.M., Zell, D., Kelly, S.M., Malig, T.C., Napolitano, J.G., Sirois, L.E., Han, C. e Gosselin, F. (2024). Síntese escalável de 6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina por meio de uma cascata de formilação/ciclização de hidrazina de fluxo contínuo . Pesquisa e desenvolvimento de processos orgânicos. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00047
  3. Clarke, A., Panchal, H., Yang, J., Bai, Y. Wu, Y., Sun, J. e Zhou, Z. (2024). Seguindo o fluxo: implementação de um novo processo contínuo para uma desproteção seletiva do acetal. Org. Processo Res. Dev., 28, 8, 3094–3107. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00401
  4. Agrawal, S. Rawal, S.H., Reddy, V.R. e Merritt, J.M. (2024). Uso de automação, análise dinâmica de imagem e tecnologias analíticas de processo para permitir esforços de engenharia de partículas ricas em dados na interface Substância Medicamentosa / Produto Farmacêutico: Um estudo de caso usando Lovastatina. Pesquisa e Design de Engenharia Química, 205, 578-590. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2024.04.032
  5. Reid, J., Haer, M., Chen, A., Adams, C., Lin, Y. C., Cronin, J., Yu, Z., Kirkitadze, M. e Yuan, T. (2024). Desenvolvimento de controle automatizado de metabólitos usando sonda de infravermelho médio para bioprocessos e fabricação de vacinas. Jornal de Microbiologia Industrial e Biotecnologia, 51. https://doi.org/10.1093/jimb/kuae019
  6. Qin, Y., Mattern, K. A., Zhang, V., Abe, K., Kim, J., Zheng, M., Gangam, R., Kalinin, A., Kolev, J.N., Axnanda, S., Dance, Z. E. X., Ayesa, U., Ji, Y., Grosser, S. T., Appiah-Amponsah, E. e McMullen, J. (2024). Evolução de um Processo de Fabricação Verde e Sustentável para Belzutifan: Parte 4 - Aplicações da Tecnologia Analítica de Processo em Hidroxilação Biocatalítica Heterogênea. Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 28, 2, 432-440. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00419
  7. Vasilev, M., Gangu, A.S., Gajula, P., Kaetzel, N.D., Natarajan, V., Desai, B., Sirasani, G., Qu, B. e Senanayake, C.H. (2024). Desenvolvimento de Processos de Fluxo Contínuo para Acessar Pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-amina: Um RSM para a Síntese de Drogas Antivirais. Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 28, 5, 1556-1566. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00184
  8. Brown, C.J., McGinty, J., Islam, M.T., Rajoub, N., Arjmandi-Tash, O., Ottoboni, S., Shahid, M., Urwin, S.J., Lee, Y.S., Chong, M.W.S., Papathanasiou, F., Prakash, A.S., Prasad, E., Spence, B., Sefcik, J., Robertson, J. Smith, R., Litster, J.D., J. Price, C.J., Nordon, A., Adjiman, C.S. e Florence, A.J. (2024). Projeto de Processo Contínuo Integrado para Cristalização, Aglomeração Esférica e Filtração de Lovastatina. J Pharm Innov 19, 9. https://doi.org/10.1007/s12247-024-09815-z
  9. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M. e Sedelmeier, J. (2023). Desenvolvimento de uma reação de Grignard de fluxo contínuo para fabricação de um intermediário chave de ipatasertib. Org. Processo Res. Dev. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00235
  10. Lathrop, S.P., Mlinar, L.B., Manjrekar, O.N., Zhou, Y., Harper, K.C., Sacia, E.R., Higgins, M., Bogdan, A.R., Wang, Z., Richter, S.M., Gong, W., Voight, E.A., Henle, J., Diwan, M., Kallemeyn, J.M., Sharland, J.C., Wei, B. e Davies. H.M.L. (2023). Processo contínuo para fabricar com segurança um arildiazoacetato e seu uso direto em uma ciclopropanação enantiosseletiva catalisada por diródio. Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 27, 1, 90-104. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00288
  11. Armstrong, C., Miyai, Y., Formosa, A., Kaushik, P., Rogers, L. e Roper, T.D. (2023). Aproveitando os primeiros princípios e modelos empíricos para detecção de distúrbios em sínteses farmacêuticas contínuas. J Flow Chem 13, 275–291. https://doi.org/10.1007/s41981-023-00266-0
  12. Lagerman, C.E., Marshall, G.D., McDonald, M.A., Harris, P.R., Grover, M.A. e Rousseau, R.W. e Bommarius, A.S. (2023). A separação magnética do biocatalisador imobilizado permite a fabricação contínua com uma reação de formação de sólidos. React. Chem. Eng., 8, 2323-2331. https://doi.org/10.1039/D3RE00214D
  13. Mallia, C.J., McCreanor, N.G., Legg, D.H., Stewart, C.R., Coppock, S., Ashworth, I.W., Le Bars, J., Clarke, A., Clemens, G., Fisk, H., Benson, H., Oke, S., Churchill, T., Hoyle, M., Timms, L., Vare, K., Sims, M. e Knight, S. (2022). Desenvolvimento e fabricação de um rearranjo Curtius usando fluxo contínuo para a fabricação em larga escala de AZD7648. Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 26(12), 3312–3322. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00316
  14. Sacher, S., Castillo, I., Rehrl, J., Sagmeister, P., Lebl, R., Kruisz, J., Celikovic, S., Sipek, M., Williams, J.D., Kirschneck, D., Kappe, C.O. e Horn, M. (2022). Síntese automatizada e contínua de substâncias medicamentosas. Chem. Eng. Res Des., 177, 493-501. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2021.10.034
  15. Muhaimin, M., Chaerunisaa, A.Y. e Bodmeier, R. (2021). Análise de tamanho de partícula em tempo real usando medição de refletância de feixe focalizado como uma ferramenta de tecnologia analítica de processo para processo de microencapsulação contínua. Sci Rep 11, 19390. https://doi.org/10.1038/s41598-021-98984-9
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