Organocatálise

Organocatálise é o uso de moléculas orgânicas específicas que podem acelerar reações químicas por meio de ativação catalítica. Em contraste com as outras duas classes principais de catalisadores, organometálicos e enzimas, a organocatálise não requer o uso de metais nem de grandes moléculas complexas para atingir a ativação catalítica. Devido à sua eficiência e seletividade, os organocatalisadores são de interesse nos esforços em direção à química sustentável. Na verdade, a organocatálise apoia uma série de princípios básicos da química verde, proporcionando sínteses menos perigosas, mais eficiência energética e economia de átomos.

Organocatalisadores são úteis para síntese assimétrica para alcançar a forma enantiomérica e/ou diastereomérica desejada de compostos, algo particularmente importante em sínteses farmacêuticas. As reações usando organocatalisadores normalmente ocorrem por meio de quatro mecanismos distintos com base no fato de o catalisador atuar como um ácido de Lewis, uma base de Lewis, um ácido de Bronsted ou uma base de Bronsted. Assim, o escopo da organocatálise é bastante amplo, influenciando muitas classes diferentes de reações. 

Existem inúmeras vantagens em usar organocatalisadores em sínteses quirais. Organocatalisadores tendem a ser moléculas relativamente simples e robustas, baratas e prontamente disponíveis. Organocatalisadores podem ser ajustados para serem eficientes na criação de enantiômeros específicos. Como não contêm metais, normalmente são menos tóxicos e criam menos resíduos perigosos para limpeza. As condições de reação necessárias para a organocatálise tendem a ser menos extremas em relação à temperatura/pressão e os organocatalisadores são menos sensíveis ao ar e à umidade do que, por exemplo, os catalisadores organometálicos. Portanto, a organocatálise é muito promissora para alcançar uma química sustentável. Organocatalisadores são bastante úteis para realizar sínteses que são difíceis ou impossíveis de fazer por outros meios. Embora os catalisadores enzimáticos sejam altamente ativos, eficientes e seletivos, eles tendem a ter escopo limitado e favorecem a formação de um enantiômero, o que pode não ser aceitável.

Quanto às desvantagens, os organocatalisadores não são tão eficientes ou ativos quando comparados à catálise enzimática, por exemplo. Isso significa que as cargas do catalisador devem ser muito mais altas, as reações tendem a ser mais lentas e há problemas associados ao processamento para separar os produtos do catalisador. Assim, aumentar a escala de reações baseadas em organocatálise para aplicação industrial pode ser um desafio. Além disso, os organocatalisadores não são tão eficientes quanto os catalisadores organometálicos quando a química requer a ativação de ligações inertes, como na funcionalização C-H. É importante notar que, acelerado por pesquisas aprimoradas em química verde, esforços significativos estão em andamento no uso de metais abundantes em terra, como o ferro, para substituir metais de transição mais tóxicos ou caros, mitigando, de certa forma, uma das vantagens da organocatálise. 

Em 2000, o professor David MacMillan cunhou o termo “organocatálise” para descrever o uso de moléculas orgânicas subestequiométricas para ativar reações. Em 2005, o professor Benjamin List sugeriu que os organocatalisadores podem ser classificados com base em seu mecanismo, ou seja, agindo como ácidos ou bases de Lewis e ácidos ou bases de Bronsted. Alguns dos trabalhos anteriores no desenvolvimento de catalisadores livres de metais quirais enfocaram o uso de compostos de amina e cetona. No entanto, houve uma expansão substancial da pesquisa e do desenvolvimento de organocatalisadores nos últimos 20 anos. Estes incluem íons imínio, piperidinas, enaminas, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2-amino-2'-hidroxi-1,1'-binaftil (NOBIN), prolinas,imidazolidinonas, sais de tiazólio, enolatos de amônio e ureia-, tioureia -, organocatalisadores à base de ácido fosfeno, carbeno e fosfórico. Organocatalisadores têm sido usados para algumas das classes de reação mais comuns, incluindo Diels-Alder, Freidel-Crafts, aminoalquilações de Mannich, reações de adição de Michael, reações aldólicas etc. Existem milhares de organocatalisadores que foram sintetizados e usados para uma ampla gama de classes de reação.

A aplicação da organocatálise está crescendo exponencialmente por causa de suas vantagens inerentes. Parte da razão para esse crescimento é um resultado direto do conhecimento profundo da cinética, mecanismo e vias desses processos catalíticos. À medida que mais ênfase é colocada nas aplicações industriais de organocatálise, há uma necessidade crescente de informações relacionadas ao aumento de escala e à otimização das condições de reação.

A aquisição de dados de alta qualidade para essas medições requer um controle preciso e exato dos parâmetros/variáveis fundamentais da reação, incluindo temperatura, pressão, taxa de dosagem de reagente e taxa de agitação. Os reatores químicos automatizados EasyMax e OptiMax são usados em laboratórios acadêmicos e industriais para essa finalidade. A capacidade do EasyMax foi recentemente expandida para permitir o controle preciso de temperaturas tão baixas quanto -78 ° C, estendendo assim o espaço de projeto para processos catalíticos em geral. Além disso, o EasyMax pode ser equipado com capacidade calorimétrica (EasyMax HFCal) para medir as propriedades termodinâmicas da reação e para considerações de segurança.

A garantia fornecida pelo controle superior do reator facilita a confiança na precisão da medição das espécies de reação que incluem reagentes, espécies de catalisadores, intermediários transitórios e impurezas de subprodutos. Experimentos ricos em dados de rastreamento em tempo real in-situ dessas espécies de reação aceleram o desenvolvimento de parâmetros cinéticos e suporte para mecanismos de reação propostos, incluindo ciclos catalíticos. Conforme demonstrado na literatura química, FTIR e a espectroscopia Raman in-situ em tempo real são métodos comprovados para uma compreensão aprofundada das reações catalíticas. O ReactIR e o ReactRaman são projetados especificamente para análise de reações químicas e apresentam uma variedade de sondas de inserção e células de fluxo que lidam com a ampla faixa de temperatura e pressão frequentemente necessária para investigações de reações catalíticas. Quando a análise off-line por cromatografia é necessária, o EasySampler é uma tecnologia de amostragem automatizada para aquisição em linha, extinção e diluição de amostras de reação. Essa tecnologia permite que as amostras sejam recuperadas em condições de reação, eliminando os problemas associados à amostragem manual de produtos químicos realizada em temperaturas, pressões e/ou reações sensíveis ao ar desafiadoras.

Os reatores de síntese automatizados EasyMax e OptiMax são estações de trabalho químicas ideais para pesquisa, desenvolvimento e otimização de parâmetros de reações organocatalíticas. As estações de trabalho de síntese oferecem controle altamente preciso de virtualmente todas as variáveis de reação, incluindo aquelas realizadas em temperaturas elevadas ou subambientes.

• Controle todos os parâmetros críticos, incluindo taxa de dosagem de reagente, temperatura, mistura, pressão etc.
• Tecnologia comprovada para realizar investigações cinéticas e mecanísticas.
• Fornece suporte superior para estudos DoE e experimentos ricos em dados, como Análise da cinética do progresso da reação.
• Ideal para otimização e aumento de escala de reações catalíticas organo-, organometálicas e baseadas em enzimas
• Integra totalmente a espectroscopia em tempo real in-situ, incluindo ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), bem como EasySampler para amostragem automatizada do reator in-situ quando a análise off-line é necessária.
• O software iC permite a execução e o controle automatizados de todos os experimentos e equipamentos periféricos, bem como a coleta completa de dados e manutenção de registros

Os sistemas ReactIR e ReactRaman permitem aos cientistas medir tendências e perfis de reação em tempo real, fornecendo informações altamente específicas sobre cinética, mecanismo, caminhos e a influência das variáveis de reação no desempenho. Usando a espectroscopia molecular, esses analisadores rastreiam reagentes, intermediários, espécies catalíticas, produtos e subprodutos à medida que variam durante o curso da reação. Raman e FTIR são métodos complementares e dependendo da química investigada, cada um tem seus próprios pontos fortes.

• O perfil de concentração vs. tempo fornece parâmetros cinéticos e uma visão dos mecanismos de reação, incluindo ciclos catalíticos
• A análise in-situ elimina atrasos de análise e irreprodutibilidade associada à amostragem para análise off-line
• Meça sínteses em lote ou fluxo contínuo
• Sondas de inserção e células de fluxo disponíveis para acomodar as diversas condições de reações associadas às reações catalíticas
• Bem comprovado na literatura revisada por pares para percepções estruturais e cinéticas em reações catalíticas e não catalíticas 

O EasySampler fornece amostragem automática pré-programada ou instantânea de reações químicas ao longo de uma sequência de reação inteira. O EasySampler captura automaticamente as amostras de reação, extingue as amostras imediatamente nas condições de reação e, por fim, dilui a amostra para uma concentração especificada pelo usuário. 

• Fornece amostras precisas, reprodutíveis e representativas em pontos de tempo definidos pelo usuário para análise por HPLC off-line para investigar a cinética da reação e gerar perfis de impureza
• Amostras de misturas heterogêneas, reações sensíveis ao ar e à umidade e reações sob pressão e/ou condições perigosas
• Configure experimentos para funcionar 24 horas por dia, 7 dias por semana, para maximizar a produtividade organizacional e pessoal
• Elimine problemas de segurança, tédio e potencial irreprodutibilidade da amostragem manual

Schnitzer, T. and Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640.

Os autores comentam que as aminas quirais são excelentes catalisadores para reações de eletrófilos com cetonas ou aldeídos, mas que, em um nível de catalisador muito baixo, produtos colaterais indesejados podem desativar o catalisador. Para investigar o processo de desativação de catalisadores de amina, eles usaram um tripeptídeo que catalisa efetivamente as reações de adição de conjugado de aldeídos e nitroolefinas com uma carga de catalisador de ≤1 mol%. Em seus experimentos, eles usaram FTIR (ReactIR) in-situ para rastrear as taxas de reação em função do tempo para a formação do produto γ-nitroaldeído sob condições de concentrações de reagente e cargas de catalisador variáveis.

Com uma carga de catalisador de 1% ou 0,1%, a concentração mais alta do material de partida nitroolefina resultou na maior taxa de reação, mas para ambas as cargas de catalisador, a taxa diminui com o tempo. Além disso, eles observaram que a concentração de nitroolefina mais baixa realmente fornecia a taxa de reação mais alta e que, após 16 horas, mais produto era formado por reações com concentração de material de partida mais baixa. Eles afirmaram que um composto formado ao longo do tempo conforme a reação prossegue deve desativar o catalisador.

Por meio de investigação adicional, eles determinaram que uma reação aldólica desativava o catalisador pela formação de um composto intermediário fora do ciclo, e que a desativação é maior em altas concentrações de substrato e baixas cargas de catalisador. Além disso, usando um catalisador de peptídeo altamente quimiosseletivo, eles foram capazes de alcançar rendimentos excelentes com baixa carga de catalisador. Eles comentaram que em relação ao rendimento do produto usando esses catalisadores de amina, a quimiosseletividade, bem como a reatividade e a estereosseletividade, são importantes. Isso é particularmente importante ao considerar as reações livres de solvente que são desejáveis para a química sustentável

Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem.,2, 957 – 960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.

Os autores comentam que a reação aldólica de Mukaiyama é um método eficaz e comprovado para o desenvolvimento de moléculas quirais. Em trabalho anterior, os autores desenvolveram sulfonimidas quirais, que são ácidos de Bronsted fortes e quando sililados, são excelentes catalisadores de ácidos de Lewis orgânicos que podem catalisar reações aldólicas de Mukaiyama com alta enantiosseletividade. Além disso, eles afirmam que investigaram uma série de transformações catalisadas por ácido de Lewis e desejam desenvolver mais informações sobre o mecanismo desses organocatalisadores. Na pesquisa abordada neste artigo, eles realizaram um estudo cinético da reação aldólica de Mukaiyama catalisada por dissulfonimida quiral via Análise cinética de progresso de reação (RPKA) com base em dados de experimentos ReactIR.

Com base nesses experimentos, eles determinaram que a equação da taxa para a reação aldólica de Mukaiyama catalisada pela dissulfonimida 4 pode ser descrita como taxa = k ^x [1]^{0,55 x} [2] ^x [4], e que a energia de ativação é 2,9 kcal mol^-1, consistente com a observação de que a reação prossegue rapidamente mesmo em baixa temperatura. Além disso, com base na cinética, eles propuseram um ciclo catalítico no qual o estado de repouso do catalisador pode ser uma combinação de catalisador sililado (5) e o aldeído ligado ao catalisador (6). 

Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M. e List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat. Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478

Os autores relatam o desenvolvimento de um método de organocatálise de ácido de Lewis assimétrico para cianossililação de aldeídos usando cianeto de trimetilsilila e um pré-catalisador de dissulfonimida quiral. Como resultado da alta atividade, cargas de catalisador de 0,05% a 0,005% foram eficazes na produção do produto de cianoidrina desejado. Os autores relatam que é observado um período de inatividade do catalisador que pode ser reversivelmente induzido pela água. Para entender melhor esse desenvolvimento, o FTIR in situ foi usado e forneceu uma visão significativa do ciclo pré-catalítico.

Para monitorar a concentração do reagente aldeído, a banda de carbonil de 1703 cm^-1 foi rastreada em função do tempo. Curiosamente, nenhuma reação foi observada por um período de tempo, após o qual a transformação ocorreu muito rapidamente. Os autores pensaram que o motivo do período de dormência pode estar relacionado à água na mistura de reação e, por meio de um protocolo experimental de adição de quantidades controladas de água à mistura de reação, provou-se que a água era de fato responsável pela falta de atividade via hidrólise das espécies cataliticamente ativas. Em trabalhos anteriores em que um silil ceteno acetal foi reagido com um aldeído na presença de um catalisador de dissulfonimida, nenhum período de dormência foi observado. Eles pensaram que isso poderia ser devido à alta reatividade do silil ceteno acetal com o pré-catalisador, regenerando instantaneamente o organocatalisador ácido de Lewis ativo. Para testar essa hipótese no trabalho atual, eles usaram uma quantidade catalítica de sililceteno acetal como ativador e descobriram que o período de dormência foi evitado. Com base em outros experimentos, eles propuseram um ciclo pré-catalítico que reflete o período de dormência. 

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