Grignard-reacties brengen verschillende operationele en mechanistische uitdagingen met zich mee die voortkomen uit de extreme gevoeligheid van RMgX-soorten en het heterogene karakter van hun vorming. 

• De meest fundamentele vereiste is het gebruik van strikt watervrije oplosmiddelen en glaswerk, aangezien zelfs sporen van vocht of protische onzuiverheden het reagens onmiddellijk doven, waardoor koolwaterstoffen en magnesiumzouten ontstaan in plaats van een productieve koolstof-koolstofbinding. 
• Magnesiumoppervlakken raken vaak gepassiveerd door oxidelaagjes, wat leidt tot onvoorspelbare of langdurige inductieperiodes voordat elektronenoverdracht begint. Tijdens deze vertraging kan het organohalide zich ophopen, waardoor een gevaarlijke situatie ontstaat waarin een plotselinge start van de reactie een snelle warmteafgifte en mogelijk wegloopreactie veroorzaakt. 
• Veiligheidsuitdagingen zoals exotherme initiatie, autocatalytische versnelling en gasontwikkeling vereisen een zorgvuldige beheersing van toevoersnelheden, temperatuur en menging, vooral op grote schaal. Zelfs nadat de reactie is gestart, blijft deze gevoelig voor zuurstof, concurrerende nevenreacties en heterogene beperkingen in massatransport. Samen vereisen deze factoren een strikte beheersing van de omstandigheden.

Ontwikkeling van een continue-stroom-Grignardreactie voor de productie van een sleutelintermediair van Ipatasertib

De ontwikkeling en opschaling van een continue-stroom-Grignardreactie voor de productie van een sleutelintermediair voor Ipatasertib worden beschreven. Door gebruik te maken van in serie geschakelde continu geroerde tankreactoren verbeterde het proces de opbrengst (80% versus 61%), robuustheid en productkwaliteit, waardoor efficiënte, schaalbare farmaceutische productie met verbeterde procesbeheersing mogelijk werd. 

"Om dieper inzicht in het proces te krijgen, werden aan-lijn analytische monsters genomen in CSTR2 en CSTR3 met Mettler Toledo EasySampler-apparaten met een frequentie van 30 min, en offline monsters van de ruwe organische laag voor elke DoE-run vóór destillatie voor HPLC-analyse." 

Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123

Synthese van een sterk gefunctionaliseerd quinazoline-organozink voor de KRAS G12C-remmer divarasib (GDC-6036), mogelijk gemaakt door continue-stroomchemie

De ontwikkeling en opschaling worden beschreven van een continue-stroomproces voor de synthese van een quinazoline-organozinkintermediair, een belangrijke voorloper voor de KRAS G12C-remmer divarasib (GDC-6036). De synthese omvat een halogeen-metaaluitwisseling met gebruik van het Grignard-reagens i-PrMgCl·LiCl (isopropylmagnesiumchloride-lithiumchloridecomplex). Dit Grignard-reagens reageert met bromoquinazoline om een organomagnesiumintermediair van quinazoline te vormen. De uitdagingen van de instabiliteit van organomagnesiumintermediairen bij hogere temperaturen werden aangepakt door een plug-flowreactor (PFR) te gebruiken voor precieze regeling van temperatuur en verblijftijd, gevolgd door een continu geroerde tankreactor (CSTR) om neerslagen te beheersen. 

“In situ FTIR-spectroscopische analyse en RC1-kalorimetrische gegevens die tijdens batchreacties bij −20 °C werden verkregen, toonden een vrijwel onmiddellijke Br−Mg-uitwisselingsreactie en geen aanwijzingen voor significante accumulatie van i-PrMgCl·LiCl. Dit suggereert dat efficiënte massaoverdracht waarschijnlijk een grotere invloed heeft op de reactiesnelheid dan de onderliggende kinetiek voor deze metaaleringsstap, zodat een redelijke minimale verblijftijd van 15 s werd gekozen om volledige en betrouwbare menging van de reagentiastromen mogelijk te maken en volledige omzetting naar 2 te waarborgen.” 

Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164

Een continu-stroomproces voor LSN647712 via dubbele organometallische toevoegingen aan dimethylcarbamylchloride

Deze studie presenteert een zeer efficiënt continue-stroomproces voor de synthese van LSN647712, een sleutelintermediair in de productie van lasmiditan. De methode maakt gebruik van opeenvolgende organometallische toevoegingen aan dimethylcarbamylchloride, waarbij een Turbo Grignard-reagens en ge-lieteerde 2,6-dibroompyridine worden ingezet. Tijdens de vorming van het Grignard-reagens bewaakte ReactIR de afname van de C–Cl-piek, waarmee de snelle omzetting van het uitgangsmateriaal werd bevestigd. In het stroomproces werden inline ReactIR-cellen gebruikt om de concentraties van zowel product als niet-gereageerde reagentia te kwantificeren, zodat werd gewaarborgd dat de reactie efficiënt en gecontroleerd verliep. 

“Op basis van de batch-PAT-gegevens hebben we de ommantelde reactor omgezet in een eentraps CSTR, waarbij grotere hoeveelheden Grignard-reagens werden gevormd volgens de aanpak die op laboratorium- en productieschaal goed was ingeburgerd… Continue ReactIR-monitoring liet zien dat de reactie tijdens bedrijf in een goed gecontroleerde toestand presteert. Dit on-demand-systeem in een ommantelde reactor van 0,5 L produceerde gedurende de ontwikkelingsperiode tientallen liters Turbo Grignard-reagens”. 

Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354

Synthese van BACE1-remmers E2609/E2071 via oxime-olefincyclo-additie volgens een strategie voor procesrisicobeperking

De productie van E2609/E2071 werd herontworpen om cryogene stappen, instabiele intermediairen, gevaarlijke fluorering en onveilige autocatalytische trifluormethyleringen te elimineren. Belangrijke verbeteringen waren onder meer turbo-Grignard-arylering met in-situ IR-regeling met ReactIR. Dit maakte realtime monitoring mogelijk van belangrijke organometallische soorten bij de turbo-Grignard-arylering, waardoor cryogene lithiaties werden vervangen en veilige, volledige metaalering bij 0 °C werd gewaarborgd. Het regelde ook het autocatalytische trifluormethylerings-stroomproces door acroleïne, CF₃TMS en productvorming te volgen, waardoor thermische runaway werd voorkomen. 

“De vorming van aryl-Grignardreagens 29 en tetraëdrisch addduct 30 kon niet rechtstreeks worden bewaakt met conventionele procescontrolemethoden (IPC) (bijv. HPLC, GC). Daarom werd in-situ IR-spectroscopie toegepast om deze soorten rechtstreeks te volgen…” 

Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223

Real-time- en in-situ monitoring van transmetalering van Grignard met mangaan(II)chloride door middel van Raman-spectroscopie

In-situ Raman-spectroscopie werd samen met een geautomatiseerde EasyMax-reactor gebruikt om de transmetaleringsreactie tussen Grignard-reagentia en mangaan(II)chloride (MnCl₂) in anisool en 2-methyltetrahydrofuraan (2-MeTHF) te volgen. Raman-analyse maakte realtime opvolging mogelijk van het verbruik van MnCl₂ en de vorming van methylmangaanchloride, waaruit bleek dat gemalen MnCl₂ snel reageert terwijl ongemalen MnCl₂ het proces aanzienlijk vertraagt. Deze aanpak biedt kinetisch inzicht, ondersteunt procesoptimalisatie en is zeer geschikt voor reactiesystemen die gevoelig zijn voor lucht en vocht.  

“De toepassing van in-situ Raman-spectroscopische reactiemonitoring is essentieel voor deze reactie om de kinetiek en mechanismen van Mg/Mn-transmetalering te begrijpen; daarom om de hoge chemoselectiviteit te bereiken. Deze analytische techniek is ook zeer wenselijk voor dit type gesloten reactie met inhoud die gevoelig is voor vocht en lucht, om de bemonsteringsproblemen te vermijden die samenhangen met het gebruik van standaard analysetechnieken.” 

Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446

Procesgevaaranalyse en exotherm mechanisme voor de synthese van n-butylmagnesiumbromide-Grignardreagens in verschillende oplosmiddelen

Deze studie onderzoekt de thermische gevaren en exotherme routes die gepaard gaan met de vorming van n-butylmagnesiumbromide (n-BuMgBr) in een reeks etheroplosmiddelen. Met behulp van reactiekalorimetrie, in-situ IR-spectroscopie en quantumchemische berekeningen laten de auteurs zien dat alternatieve oplosmiddelen zoals 2-MeTHF, CPME en DGBE het risico op thermische runaway aanzienlijk beperken in vergelijking met conventionele di-ethylether en THF. Deze oplosmiddelen onderdrukken autocatalytische warmtevrijgave, verminderen initiatiegerelateerde exothermen en stabiliseren de reactiomgeving tijdens magnesiuminsertie. Risicobeoordelingen bevestigen dat deze media inherent veiligere operationele vensters bieden, waardoor het superieure keuzes zijn voor grootschalige productie van Grignard-reagentia. 

“…reactie-eigenschappen werden onderzocht door (1) isotherme en isoperibolische experimenten, die informatie geven over de exothermiciteit van de reactie, (2) IR-spectroscopie, die veranderingen in de soorten tijdens het verloop van de reactie kan volgen en in combinatie met isotherme experimenten in verschillende oplosmiddelen kan helpen het exotherme mechanisme te verklaren…” 

Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041

CO₂ (de)activatie in carboxyleringsreacties: een casestudy met Grignard-reagentia en nucleofiele basen

Deze studie onderzoekt hoe nucleofiele basen, met name DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een), de carboxylering van Grignard-reagentia met CO₂ beïnvloeden. DBU verhoogt uniek de productopbrengst en de oplosbaarheid van CO₂ in vergelijking met andere basen. Kinetische analyse toont echter aan dat het katalytische effect van DBU op de snelheidsbepalende stap verwaarloosbaar is door de reeds lage activatiebarrière. De bevindingen benadrukken de rol van DBU bij het verbeteren van de opname van CO₂, maar niet bij het aanzienlijk versnellen van de carboxyleringsreactie zelf. 

“…we hebben een competitieve kinetische analyse uitgevoerd - vanwege de vroege snelheidsbepalende stap van de Grignard-carboxyleringsreacties - om licht te werpen op de rol van CO₂-adducten met nucleofiele base in de organometallische carboxyleringsreactie…Afgezien van DBU vertoonden de meeste basen negatieve effecten, wat de unieke eigenschap van DBU bij het bevorderen van de Grignard-carboxylering benadrukt…we wilden de rol van DBU in de carboxylering vaststellen via in-situ infraroodspectroscopie.” 

Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO₂ (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838  

1. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
2. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
4. Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
5. Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
6. Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
7. Içten, E., Maloney, A. J., Beaver, M. G., Zhu, X., Shen, D. E., Robinson, J. A., Parsons, A. T., Allian, A., Huggins, S., Hart, R., Rolandi, P., Walker, S. D., & Braatz, R. D. (2020). A virtual plant for integrated continuous manufacturing of a carfilzomib drug substance intermediate, Part 2: Enone synthesis via a Barbier-Type Grignard process. Organic Process Research & Development, 24(10), 1876–1890. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00188
8. Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
9. Clagg, K., Hold, S., Kumar, A., Koenig, S. G., & Angelaud, R. (2018). A telescoped Knochel-Hauser/Kumada-Corriu coupling strategy to functionalized aromatic heterocycles. Tetrahedron Letters, 60(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.11.014 
10. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). Continuous Flow Organic Chemistry: Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges. European Journal of Organic Chemistry, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149 
11. Hunter, S. M., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., & Schilling, M. (2018). Process design methodology for organometallic chemistry in continuous flow systems. Tetrahedron, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020 
12. Pedersen, M. J., Skovby, T., Mealy, M. J., Dam-Johansen, K., & Kiil, S. (2018). Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of Melitracen HCL. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368 
13. Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K. E. P., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAR coupling. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070 
14. Changi, S. M., & Wong, S. (2015). Kinetics model for designing grignard reactions in batch or flow operations. Organic Process Research & Development, 20(2), 525–539. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00281
15. Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., & Welch, C. (2014). Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR. Organic Process Research & Development, 19(1), 227–235. https://doi.org/10.1021/op5000978 
16. Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., & Ley, S. V. (2011). Continuous Preparation of Arylmagnesium Reagents in Flow with Inline IR Monitoring. Organic Process Research & Development, 16(5), 1102–1113. https://doi.org/10.1021/op200275d 
17. Kryk, H., Hessel, G., & Schmitt, W. (2007). Improvement of process safety and efficiency of Grignard reactions by Real-Time monitoring. Organic Process Research & Development, 11(6), 1135–1140. https://doi.org/10.1021/op700012g