Voorgestelde zoekopdrachten
  • stopper set
  • weegschaal
  • ph meter
  • ind570
  • ics425
Alle categorieën
  • Alle categorieën
  • Producten
  • Koop online
  • Ondersteuning
  • Expertise
  • Evenementen & Webinars
  • Overige
Filter
Filter
Categorieën
  • Alle categorieën
  • Producten
  • Koop online
  • Ondersteuning
  • Expertise
  • Evenementen & Webinars
  • Overige
클리어 필터Toon resultaten
Nederlands
Home Applicaties AutoChem-toepassingen Chemical Synthesis Suzuki Kruiskoppeling Reactiemechanismen

Suzuki Kruiskoppeling Reactiemechanismen

Belangrijke C-C bindingsvormende reacties in moleculaire synthese

Wat zijn Suzuki en gerelateerde kruiskoppelingsreacties?

Kruiskoppelingsreacties, en de Suzuki-reactie in het bijzonder, behoren tot de meest gebruikte synthetische methoden voor het creëren van nieuwe C-C-bindingen om complexere moleculen te vormen uit kleinere moleculen.  In de Suzuki-reactie, of Suzuki-Miyaura-reactie, worden een organoboronverbinding en een organohalide kruislings gekoppeld in de aanwezigheid van een base met behulp van een palladiumcomplex als katalysator. De reactie wordt in de farmaceutische industrie gebruikt om bijvoorbeeld aromatische ringstructuren te koppelen om complexere intermediaire verbindingen te creëren die worden gebruikt bij API-synthese. Verwante koppelingsreacties zijn onder meer Negishi en Heck, die ook overgangsmetaalcomplexen gebruiken als katalysatoren in kruisgekoppelde reacties.  De Negishi-reactie koppelt organohalogeniden aan organozinkverbindingen om C-C-bindingen te vormen, terwijl de Heck-reactie een palladiumkatalysator gebruikt om een onverzadigd halogenide te koppelen aan een alkeen, waardoor een gesubstitueerd alkeen wordt gevormd. 

Er zijn een aantal andere reacties die C-C-bindingen vormen in kruisgekoppelde producten.  In Kumada-Corriu-koppeling worden een Grignard-reagens en een organisch halogenide gekoppeld met behulp van palladium of nikkel. De Sonogashira-reactie maakt gebruik van een palladiumkatalysator en een koperen co-katalysator om een alkyne en een aryl of vinylhalogenide te kruisen.  

Gids voor groene chemie en duurzame techniek

Vooruitgang in de groene chemie

Bekijk onze volledige lijst met groene en duurzame chemische bronnen, inclusief casestudy's en voorbeelden uit de industrie. In deze white paper wordt uitgelegd hoe de informatie die door de geavanceerde technologie van METTLER TOLEDO wordt geleverd, helpt bij de ondersteuning van groene en duurzame chemie bij onderzoek, ontwikkeling en productie van farmaceutische, chemische en polymeermoleculen en -producten

Wat zijn veel voorkomende kruiskoppelingsreacties?

Over het algemeen kunnen veelgebruikte kruiskoppelingsreacties worden geclassificeerd als gekatalyseerde of niet-gekatalyseerde.  Gekatalyseerde kruiskoppelingsreacties gebruiken meestal een overgangsmetaal zoals palladium, zink, nikkel gecomplexeerd met een verscheidenheid aan liganden. De Grignard-reactie is een voorbeeld van een niet-gekatalyseerde C-C-bindingsvormende synthese.

Gekatalyseerde kruiskoppelingsreacties zijn onder meer:

  • Suzuki-Miyaura - Koppelt boorzuren, booresters, boraan aan alkyl of arylhalogeniden
  • Negishi – Koppelt organozinkverbindingen aan organohalogeniden
  • Heck - Koppelt onverzadigd halogenide aan een alkeen
  • Kumada-Corriu – Grignard-reagens voor koppels met organohalogeniden
  • Stille – Koppelt organische halogeniden aan organische tinverbindingen 
  • Sonogashira – Koppelt terminaal alkyn en een aryl of vinylhalogenide.
  • Hayashi-Miyaura - paren bis(pinacolato)diboron (B2pin2) met arylhalogeniden en vinylhalogeniden

Hoe werkt de Suzuki-Miyaura-koppelingsreactie?

In de Suzuki-- of Suzuki-Miyaura-- reactie worden een organoboronzuur en een organohalogenide kruislings gekoppeld met behulp van een palladiumcomplex als katalysator in aanwezigheid van een base. De reactie wordt in de farmaceutische industrie gebruikt om bijvoorbeeld aromatische ringstructuren te koppelen om complexere intermediaire verbindingen te creëren die worden gebruikt bij API-synthese.

Er zijn drie basisprocessen die plaatsvinden bij een Suzuki-koppelingsreactie. In de eerste stap wordt een Pd(II)-intermediaire verbinding gevormd via oxidatieve toevoeging van een Pd(0)-complex door een arylhalogenidesoort. Vervolgens reageert de organoboraanverbinding, in aanwezigheid van een base, met de Pd(II)-tussensoort en vormt via transmetalatie een tweede intermediair complex. Ten slotte wordt het product gevormd via reductieve eliminatie en wordt het oorspronkelijke Pd(0)-complex hersteld. 

Waarom zijn Suzuki en gerelateerde kruiskoppelingsreacties belangrijk?

Kruiskoppelingsreacties behoren tot de meest gebruikte methoden om C-C-bindingen te bereiken, evenals C-H, C-N, C-O, enz. bindingsvorming.  Om deze reden zijn kruiskoppelingsreacties belangrijk in farmaceutische, polymeer- en natuurlijke synthesetoepassingen. In het geval van de wijdverbreide Suzuki-reactie zijn er tal van voordelen van deze synthesemethode:

  • Milde reactieomstandigheden met goede opbrengsten
  • Stabiel in lucht en water
  • Lage toxiciteit; Ondersteunt groene chemie
  • Bruikbaar met een breed scala aan functionele groepen
  • Hoge reactiestereoselectiviteit
  • Kan gemakkelijk worden gebruikt in telescoopreacties 
  • Grote diversiteit aan beschikbare organische boorverbindingen
  • Palladiumcomplexen verkrijgbaar met een scala aan liganden 

De Heck-reactie is ook belangrijk in commerciële toepassingen. De farmaceutische producten montelukast (astma), naproxen (NSAID), eletriptan (migraine) en rilpivirine (HIV) gebruikten bijvoorbeeld allemaal Heck-reacties bij hun synthese. De Sonogashira-reacties werden gebruikt bij de synthese van terbinafine (fungicide). De Negishi-reactie wordt meestal niet gebruikt voor grootschalige synthese vanwege de toxiciteit die gepaard gaat met stannanes en water/zuurstofgevoeligheid, maar het is zeer nuttig gebleken bij de synthese van natuurlijke producten. 

Suzuki and Related Cross-Coupling Reactions Technology

Online Analysis Provides Unparalleled Insight into Suzuki and Related Cross-Coupling Reactions

Real‑time characterization of Suzuki–Miyaura cross‑coupling (SMCC) reactions benefits substantially from the application of complementary Process Analytical Technology (PAT) tools. Inline FTIR spectroscopy using ReactIR enables continuous, non‑disruptive monitoring of functional‑group changes associated with oxidative addition, transmetalation, and product formation. Because measurements are obtained directly from the reaction mixture without sampling or quenching, ReactIR provides reliable access to induction periods, catalyst activation behavior, and off‑cycle pathways that may be missed in offline analyses. In some cases, spectroscopic data alone may lack the specificity required to quantify species with overlapping bands or track low level impurity formation for accurate mechanistic or kinetic studies.

DirectInject‑LC, an automated online chromatography platform, addresses this limitation by withdrawing microliter‑scale aliquots, quenching them immediately, and injecting them directly into the LC system. This approach preserves the actual distribution of species in the reaction mixture, including in heterogeneous or biphasic systems. Depending on the chemistry and the goal of the experiment, the choice of using ReactIR, DirectInject‑LC or both technologies offers the continuous information that supports mechanistic elucidation, kinetic model development, and process optimization.


View a live eDemo from your work or home office on your schedule.

Applicaties

Online FTIR and Machine Learning for Reaction Optimization of a Suzuki-Miyaura Reaction

FTIR spectroscopy can provide quantitative interpretation, but this is more challenging when spectra lack distinct or diagnostic features, even though the underlying spectral data contain subtle variations that correlate with reaction progress. Machine learning can extract these patterns, but typical workflows require large, experimentally generated datasets, creating a substantial barrier when each dataset must be collected through repeated reaction trials.

To reduce this experimental burden, the authors employed a linear mixture approximation in which each species contributes proportionally to the total absorbance. Because peak intensities scale with molecular abundance, the spectrum of a reaction mixture can be approximated as a weighted sum of the spectra of its individual components. By combining ReactIR spectra of pure reactants and products, synthetic “mimicked spectra” were generated that reproduce the major features of real mixtures. This enables construction of large training datasets using only a limited number of measured spectra.

The Suzuki–Miyaura cross‑coupling reaction was selected as a model system due to its minimal structural changes and correspondingly subtle FTIR signatures. After preprocessing, a neural network trained on mimicked spectra accurately predicted reaction yield from inline ReactIR measurements. The prediction model was capable of detecting subtle differences in reaction conditions that were not evident from physical parameters alone. Integrated into an automated flow platform, the model enabled real‑time yield estimation and efficient closed‑loop optimization. This approach demonstrates that ReactIR, when paired with synthetic spectral generation and machine learning, can serve as a quantitative process analytical technology for data‑efficient reaction development and autonomous optimization.

Ashikari, Y., Tamaki, T., Tomite, K., Yonekura, Y., & Nagaki, A. (2025). Real-time inline-IR-analysis via linear-combination strategy and machine learning for automated reaction optimization. Communications Chemistry, 8(1), 287. https://doi.org/10.1038/s42004-025-01676-y

ReactIR Yields Mechanistic Understanding for An Organometallic Nano-film catalyst in a SMCC Reaction

The authors commented on the importance of elucidating the structure and composition of the catalytic active center in ordered organometallic catalytic nano-films in order to optimize the catalytic efficiency and understand the catalytic mechanism. In this work a novel ferrocene-based self-assembled hetero-bimetallic Pd/Co film (Si@FMP-PdxCo1-x) on silicon wafers was synthesized and evaluated for Suzuki cross-coupling reactions. Specifically, the activity of Si@FMP-Pd0.2/Co0.8.was found to be significantly higher than that of either Si@FMP-Pd or homogeneous catalyst Li2PdCl4/CoCl2. The researchers suggested that orientation and arrangement of catalyst on the surface and the synergism between Pd and Co was the source of the enhanced catalytic activity. 

In investigating the reaction mechanism, ReactIR measurements monitored the catalytic process in real time, tracking the evolution of intermediates related to the oxidative addition and transmetallation steps in the Suzuki reaction, with a band at 752 cm⁻¹ band serving as a marker for these surface-bound species during the catalytic cycle. These measurements revealed that there was an induction period for Si@FMP-Pd0.2Co0.8, also indicative of a heterogeneous catalytic process and in contrast to the homogeneous system (Li2PdCl4/CoCl2), which did not demonstrate the induction period. The ReactIR data, combined with hot filtration and poisoning tests, confirmed that the catalysis occurred on the surface of the film and not via leached metal species in solution. This work showed that the active center contained Pd, Pd/PdO, Pd/CoO/Co2O3 clusters in situ formed on the organometallic surface. Thus, ReactIR played a crucial role in elucidating the catalytic mechanism for this novel bimetallic catalyst in the Suzuki reaction, verifying the heterogeneous nature and providing kinetic insights into the reaction process.

Li, T., Chen, P., Wang, M., & Wu, Y. (2024). Ferrocene assisted PD/PDO/COO Active Center in suit formed on the surface of Self-Assembly Organometallic PD/CO Film: Investigation on the formation, synergistic, and catalytic mechanism in Suzuki Cross Coupling Reaction. SSRN Electronic Journal. https://doi.org/10.2139/ssrn.4735448

Online Chromatography Yield Mechanistic Understanding for a Biphasic SMCC Reaction


The study presents a detailed mechanistic investigation of the Suzuki–Miyaura cross‑coupling under biphasic conditions, revealing how phase‑transfer catalysts (PTCs) dramatically accelerate the reaction by shifting the dominant transmetalation pathway. Using benzylic electrophiles as a challenging model system, the authors show that PTCs convert the mechanism from the classical oxo‑palladium route to a boronate‑driven pathway, enabling up to a twelve‑fold rate enhancement and allowing catalyst loadings as low as 0.001 mol%. This mechanistic understanding results from the use of DirectInject-LC technology through its online HPLC measurements, which provides reproducible, real‑time kinetic profiles even in heterogeneous mixtures that are not amenable to NMR and IR measurement. The automated LC platform allows precise tracking of electrophile consumption, boronate formation, halide inhibition, and catalyst speciation—data that would be inaccessible or unreliable with manual sampling due to phase‑separation artifacts and sample aging. These dense kinetic datasets reveal the strong influence of aqueous‑to‑organic phase ratios, the antagonistic roles of hydroxide and halide, and that PTCs modulate both palladium speciation and arylboron equilibria, clarifying the turnover‑limiting transmetalation regime and enabling exceptionally low catalyst loadings with broad substrate scope.

Shi, Y., Derasp, J. S., Maschmeyer, T., & Hein, J. E. (2024). Phase transfer catalysts shift the pathway to transmetalation in biphasic Suzuki-Miyaura cross-couplings. Nature Communications, 15(1), 5436. https://doi.org/10.1038/s41467-024-49681-4

Publicaties

Suzuki and Related Cross-Coupling Reactions in Publications

  1. Ashikari, Y., Tamaki, T., Tomite, K., Yonekura, Y., & Nagaki, A. (2025). Real-time inline-IR-analysis via linear-combination strategy and machine learning for automated reaction optimization. Communications Chemistry, 8(1), 287. https://doi.org/10.1038/s42004-025-01676-y
  2. Cai, I., Malig, T. C., Kurita, K. L., Derasp, J. S., Sirois, L. E., & Hein, J. E. (2024). Investigating the Origin of Epimerization Attenuation during Pd-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. ACS Catalysis, 14(16), 12331–12341. https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03401
  3. Husbands, D. R., Tanner, T., Whitwood, A. C., Hodnett, N. S., Wheelhouse, K. M. P., & Fairlamb, I. J. S. (2024a). The ubiquitous P( o -tol) 3 ligand promotes formation of catalytically-active higher order palladacyclic clusters. Chemical Science, 15(44), 18627–18633. https://doi.org/10.1039/d4sc05346j
  4. Husbands, D. R., Tanner, T., Whitwood, A. C., Hodnett, N. S., Wheelhouse, K. M. P., & Fairlamb, I. J. S. (2024b). Revealing the Hidden Complexity and Reactivity of Palladacyclic Precatalysts: The P(o-tolyl)3 Ligand Enables a Cocktail of Active Species Utilizing the Pd(II)/Pd(IV) and Pd(0)/Pd(II) Pathways for Efficient Catalysis. ACS Catalysis, 14(17), 12769–12782. https://doi.org/10.1021/acscatal.4c02585
  5. Li, T., Chen, P., Wang, M., & Wu, Y. (2024). Ferrocene assisted PD/PDO/COO Active Center in suit formed on the surface of Self-Assembly Organometallic PD/CO Film: Investigation on the formation, synergistic, and catalytic mechanism in Suzuki Cross Coupling Reaction. SSRN Electronic Journal. https://doi.org/10.2139/ssrn.4735448
  6. Patel, I. S., Ganesan, G., & Jain, S. (2024). Catalytic advancements: Optimizing PD-Based Cross-Coupling reactions through flow chemistry. Organic Process Research & Development, 28(9), 3464–3508. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00027
  7. Shen, P., Wang, Y., Yu, S., Du, Y., Li, Z., & Wang, J. (2024). Practical, facile, and efficient approach to scalable synthesis of the flavonoid derivative GL-V9. Organic Process Research & Development, 28(8), 3161–3170. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00082
  8. Shi, Y., Derasp, J. S., Guzman, S. M., Patrick, B. O., & Hein, J. E. (2024). Halide salts alleviate TMSOK inhibition in Suzuki–Miyaura Cross-Couplings. ACS Catalysis, 14(16), 12671–12680. https://doi.org/10.1021/acscatal.4c02407
  9. Shi, Y., Derasp, J. S., Maschmeyer, T., & Hein, J. E. (2024). Phase transfer catalysts shift the pathway to transmetalation in biphasic Suzuki-Miyaura cross-couplings. Nature Communications, 15(1), 5436. https://doi.org/10.1038/s41467-024-49681-4
  10. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
  11. Newton, O. J., Hellgardt, K., Richardson, J., & Hii, K. K. M. (2023). ‘Homeopathic’ palladium catalysis? The observation of distinct kinetic regimes in a ligandless Heck reaction at (ultra-)low catalyst loadings. Journal of Catalysis, 424, 29–38. https://doi.org/10.1016/j.jcat.2023.05.005
  12. Olding, A., Ho, C. C., Maiti, D., & Bissember, A. C. (2023). Structural authentication of intermediates of mechanistic significance in palladium- and nickel-catalysed cross-couplings: case studies. Chemical Communications, 59(35), 5144–5155. https://doi.org/10.1039/d3cc00882g
  13. Schulz, L., Sawall, M., Kockmann, N., & Röder, T. (2023). Chemometric tools for kinetic investigations of a homogeneously catalysed Sonogashira cross-coupling reaction in flow. Reaction Chemistry & Engineering, 8(10), 2435–2445. https://doi.org/10.1039/d3re00173c
  14. Wagschal, S., Broggini, D., Cao, T. D., Schleiss, P., Paun, K., Steiner, J., Merk, A., Harsdorf, J., Fiedler, W., Schirling, S., Hock, S., Strittmatter, T., Dijkmans, J., Vervest, I., Van Hoegaerden, T., Egle, B., Mower, M. P., Liu, Z., Cao, Z., . . . Lemaire, S. (2023). Toward the development of a manufacturing process for Milvexian: Scale-Up synthesis of the side chain. Organic Process Research & Development, 27(4), 680–691. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00399
  15. Deem, M. C., Derasp, J. S., Malig, T. C., Legard, K., Berlinguette, C. P., & Hein, J. E. (2022). Ring walking as a regioselectivity control element in Pd-catalyzed C-N cross-coupling. Nature Communications, 13(1), 2869. https://doi.org/10.1038/s41467-022-30255-1
  16. LaPorte, A. J., Shi, Y., Hein, J. E., & Burke, M. D. (2022). Stereospecific CSP3 Suzuki–Miyaura Cross-Coupling that evades Β-Oxygen elimination. ACS Catalysis, 12(17), 10905–10912. https://doi.org/10.1021/acscatal.2c03245
  17. Lyons, A. J., Clarke, A., Fisk, H., Jackson, B., Moore, P. R., Oke, S., Ronson, T. O., & Meadows, R. E. (2022). Scaling up a C–H borylation: Addressing the safety concerns of an Iridium-Catalyzed process for multikilo scale manufacture. Organic Process Research & Development, 26(5), 1378–1388. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00432
  18. Malig, T. C., Kumar, A., & Kurita, K. L. (2022). Online and in situ monitoring of the exchange, transmetalation, and Cross-Coupling of a Negishi reaction. Organic Process Research & Development, 26(5), 1514–1519. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00081
  19. Matelienė, L., Gu, X., & Brunner, H. (2022). The Impact of Macrokinetic Effects on the Heck‐Matsuda Reaction Using in‐situ Generated and Immobilized Pd‐Catalysts. ChemistrySelect, 7(39). https://doi.org/10.1002/slct.202201230
  20. Murray, J. I., Zhang, L., Simon, A., Elipe, M. V. S., Wei, C. S., Caille, S., & Parsons, A. T. (2022). Kinetic and mechanistic investigations to enable a key Suzuki coupling for Sotorasib Manufacture─What a difference a base makes. Organic Process Research & Development, 27(1), 198–205. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00332
  21. Zhu, S., Li, Z., Ren, R., Zhao, W., Li, T., Liu, M., & Wu, Y. (2022). PD/CU 2 O/CUO as active sites on the cyclometalated PD(II)/CU(II) nanosheet: active centre formation, synergistic and catalytic mechanism. ChemistrySelect, 7(30). https://doi.org/10.1002/slct.202200340
  22. An, Q., Wang, L., Bi, S., Zhao, W., Wei, D., Li, T., Liu, M., & Wu, Y. (2021). Sandwich structured aryl-diimine Pd (II)/Co (II) monolayer—Fabrication, catalytic performance, synergistic effect and mechanism investigation. Molecular Catalysis, 501, 111359. https://doi.org/10.1016/j.mcat.2020.111359
  23. Ren, R., Huang, P., Zhao, W., Li, T., Liu, M., & Wu, Y. (2021). A New ternary organometallic Pd(ii)/Fe(iii)/Ru(iii) self-assembly monolayer: the essential ensemble synergistic for improving catalytic activity. RSC Advances, 11(3), 1250–1260. https://doi.org/10.1039/d0ra09347e
  24. Sagandira, C. R., Nqeketo, S., Mhlana, K., Sonti, T., Gaqa, S., & Watts, P. (2021). Towards 4th industrial revolution efficient and sustainable continuous flow manufacturing of active pharmaceutical ingredients. Reaction Chemistry & Engineering, 7(2), 214–244. https://doi.org/10.1039/d1re00483b
Ik wil...
Hulp nodig?
Wij willen u helpen bij het bereiken van uw doelen. Praat met onze experts.