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Home Produkte nach Applikationen AutoChem-Anwendungen Kontinuierliche Durchflusschemie PAT für Pharmaceutical Continuous Manufacturing (PCM)

Pharmazeutische kontinuierliche Fertigung (PCM) mit PAT

Der Schlüssel zu einer erfolgreichen kontinuierlichen Fertigung

Pharmaceutical Continuous Manufacturing (PCM) ist ein Prozess, bei dem Rohstoffe kontinuierlich in die Produktionslinie gelangen und so eine ununterbrochene, qualitativ hochwertige Produktion von Fertigprodukten ohne Wartezeiten ermöglichen. Alle Prüf- und Verarbeitungsschritte werden inline durchgeführt. Dieser kontinuierliche Ansatz steht in scharfem Kontrast zu den traditionellen Batch-Produktionsmethoden, die derzeit die Arzneimittelherstellung dominieren.

Im Gegensatz zur Chargenfertigung, bei der die pharmazeutische Produktion als eine Reihe unterschiedlicher, isolierter Ereignisse behandelt wird, führen kontinuierliche Prozesse die gesamte Reaktionschemie, Tests und Endverarbeitung inline aus. Die Prozessanalysetechnologie (PAT) ist eine entscheidende Komponente für eine erfolgreiche kontinuierliche Produktion, die die Qualität im Prozess und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften gewährleistet.

PAT für die kontinuierliche Herstellung von Pharmazeutika

PAT – der Schlüssel zu einer erfolgreichen kontinuierlichen Fertigung

Die Prozessanalysetechnologie (PAT) überwacht kontinuierlich kritische Prozessparameter (CPPs) und kritische Qualitätsattribute (CQAs) in Echtzeit. Dies stellt sicher, dass der Prozessbetrieb zuverlässig und stabil bleibt, und unterstützt eine Quality by Design (QbD)-Strategie. Wenn Leistungsschwankungen auftreten, ermöglicht PAT eine schnelle Erkennung und Identifizierung der Quelle, sodass Probleme vor Nacharbeiten oder Produktausschuss behoben werden können.

Durch den Wegfall von Haltezeiten, die mit der Offline-Analyse verbunden sind, steigert PAT die Effizienz erheblich. Die kontinuierliche Prozessverifizierung (CPV) erleichtert die kontinuierliche Prozessbewertung und ermöglicht die Produktfreigabe in Echtzeit. Darüber hinaus trägt PAT durch einen effizienteren Energie- und Materialeinsatz zu einer Kapazitätssteigerung und Kostensenkung bei.

PAT ist auch in der Prozessentwicklung von entscheidender Bedeutung. Die Entwicklung einer effektiven kontinuierlichen Strömungschemie ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur kontinuierlichen Fertigung, und PAT-Methoden werden ausgiebig eingesetzt, um die Bedingungen der Strömungschemie zu bestimmen und zu optimieren. Ein großer Vorteil der kontinuierlichen Durchflusschemie ist die Prozessintensivierung durch teleskopierbare Reaktionssequenzen, bei denen PAT eine wichtige Rolle spielt. Die kinetische Modellierung nutzt die umfangreichen Daten, die PAT zur Verfügung stellt, um erhebliche Effizienzgewinne zu erzielen und das Verständnis der komplexen Chemie zu vertiefen.

PAT zur Unterstützung der kontinuierlichen pharmazeutischen Produktion (PCM)

PAT zur Unterstützung der kontinuierlichen pharmazeutischen Produktion (PCM)

PAT zur Unterstützung der kontinuierlichen pharmazeutischen Produktion (PCM)

Die FDA befürwortet die kontinuierliche Herstellung durch wissenschaftliche und risikobasierte Ansätze. METTLER TOLEDO bietet fortschrittliche Technologien, die die erfolgreiche Implementierung einer kontinuierlichen pharmazeutischen Produktion erleichtern.

Mikrozelle mit kontinuierlichem Durchfluss

Echtzeitüberwachung und -steuerung für die kontinuierliche Durchflusschemie

Die Prozessanalysetechnologie (PAT) stellt eine zentrale Komponente im Rahmen der pharmazeutischen kontinuierlichen Herstellung (PCM) dar und erleichtert die In-situ-Überwachung und -Regelung kritischer Prozessparameter (CPPs) in Echtzeit. Diese Fähigkeit untermauert eine verbesserte Qualitätssicherung und Prozesskonsistenz, indem sie zeitnahe Anpassungen und ein umfassendes Verständnis der Prozessdynamik ermöglicht. Die Inline-PAT-Geräte von METTLER TOLEDO sind ein Beispiel für dieses Paradigma und bieten robuste, präzise Messlösungen, die sich nahtlos in kontinuierliche Verarbeitungsumgebungen integrieren lassen. Fortschrittliche Sensoren und Analysatoren ermöglichen eine hochauflösende Datenerfassung und unterstützen dynamische Steuerungsstrategien, die für die Optimierung der Prozessleistung und die Einhaltung strenger Qualitätsstandards unerlässlich sind:
  • ReactIR™ – Echtzeit-FTIR-Analyse innerhalb des Prozessstroms mit vielseitigen Durchflusszellen- oder Sondenkonfigurationen.
  • ReactRaman™ – Kontinuierliche Inline- und Online-Raman-Spektroskopie zur Überwachung molekularer Veränderungen über Durchflusszellen- oder Sondenaufbauten.
  • DirectInject-LC™ – Echtzeit-Online-HPLC-Analyse durch vollautomatische Probenahme und Injektion.
  • EasyViewer™ – In-situ mikroskopische Bildanalyse der Kristallbildung und der Partikeleigenschaften während des Prozesses.
  • Dynochem® – Kinetische Modellierungssoftware, die verschiedene einzelne Vorgänge abdeckt, um die Entwicklung, das Scale-up und die Optimierung chemischer Prozesse zu beschleunigen.

PAT-fähige automatisierte Feedforward-Steuerung: Eine Anwendung für die kontinuierliche Herstellung von Apremilast.

Hsieh, H-W, Griffin, D.J. Nambiar, A.M.K., Sarkar, N., Ismail, H.Y., Saigal, K., Shen, D.E., Goudas-Salomon, N., Wimalasinghe, R., Zeng, A., Thiel, O.R. und Beaver, M.G. (2024). PAT-fähige automatisierte Feedforward-Steuerung: Eine Anwendung für die kontinuierliche Herstellung von Apremilast. Org. Process Res. Dev., 28(7), 2844–2853. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00155

Wissenschaftler von Amgen haben ein kontinuierliches Herstellungsverfahren für den letzten Schritt in der Synthese von Apremilast entwickelt. In dieser Arbeit wird ein Closed-Loop-Regler beschrieben, der zwei ReactIR PAT-Systeme zur Überwachung der eingehenden Futterkonzentrationen verwendet. Durch die Anpassung des Zuflusses auf der Grundlage von Echtzeitdaten sorgt das System für eine optimale Ausbeute während der kontinuierlichen Produktion. Dieser Aufbau im Labormaßstab simuliert eine Fertigungsplattform und demonstriert den Wert und die Anforderungen der PAT-basierten Regelung in kontinuierlichen Prozessen.

Kontinuierliche Strömungsreaktion einer stark exothermen Reaktion

Integriertes kontinuierliches Kristallisations- und sphärisches Agglomerationsverfahren (CCSA) zur intensivierten Herstellung von Atorvastatin-Calcium.

Parvaresh, R., Ferdoush, S., Kshirsagar, S., Gonzalez, M. und Nagy, Z.K. (2024). Integrierte kontinuierliche Kristallisation – Sphärischer Agglomerationsprozess (CCSA) zur intensivierten Herstellung von Atorvastatin-Calcium. Kristallwachstum und Design, 24(12), 5355-5364. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00587

In diesem Artikel wird ein zweistufiges kontinuierliches MSMPR-System beschrieben, das die kontinuierliche Kristallisation mit der sphärischen Agglomeration integriert, um die Kristallisation von Atorvastatin-Calcium (ASC) zu verbessern. Drei miteinander verbundene Behälter führen aufeinanderfolgende Schritte aus: Der erste enthält die ASC/Methanol-Mutterlauge, der zweite kristallisiert ASC und der dritte führt eine Agglomeration mit Ethylenchlorid durch. FBRM-Sonden ermöglichen die Überwachung der Partikelbildung und Agglomeration in Echtzeit. Die Entkopplung von Keimbildung und Wachstum von der Agglomeration erhöht die Partikelgröße und -morphologie, verbessert die Effizienz der nachgelagerten Verarbeitung und ermöglicht die Eliminierung bestimmter Schritte wie der Granulation. Der intensivierte Prozess ermöglicht die Anpassung der Produkteigenschaften für maximale Bioverfügbarkeit und Verarbeitungseffizienz.

FTIR-Spektroskopie für die Strömungschemie

FTIR-Spektroskopie für die Strömungschemie

Zeitschriftenartikel, die Sie vor der Entwicklung Ihres kontinuierlichen Prozesses überprüfen sollten

Säurekatalysierte Übertragungshydrierung

Säurekatalysierte Übertragungshydrierung

Kontinuierliche katalytische asymmetrische Hydrierungen: Reaktionsoptimierung mittels FTIR-Inline-Analyse

Leitfaden zur Reaktionsanalyse

Leitfaden zur Echtzeit-Reaktionsanalyse

Ein Leitfaden zu den Vorteilen und der Bedeutung der Echtzeit-Reaktionsanalyse – ein wesentliches Element in jeder PAT-Strategie

Flow Chemistry als leistungsfähiges Werkzeug für das Scale-up von APIs

Webinar: Flow Chemistry als leistungsfähiges Werkzeug für das Scale-up von APIs

In diesem Webinar erfahren Sie, wie ein kontinuierlicher Flussprozess als sicheres, kosteneffiziente...

Überwachung von Strömungs- und Batch-Chemie

Überwachung von Strömungs- und Batch-Chemie

Charles Goss beschreibt anhand von Beispielen, wie GlaxoSmithKline (GSK) den Betrieb von Strömungs-...

Die Leistung von PAT im Maßstab einer API-Pilotanlage

Die Leistung von PAT im Maßstab einer API-Pilotanlage

James Marek und Eric Moschetta von AbbVie präsentieren "The Power of PAT at Scale in an API Pilot Pl...

continuous flow chemistry für die api-Fertigung

API-Entwicklung mit der Technologie des kontinuierlichen Flusses

Dieses On-Demand-Webinar wird von Dr. Frederic Buono von Boehringer-Ingelheim präsentiert und gibt e...

Strömungschemische Prozesse

Strömungschemische Prozesse

Eric Fang von Snapdragon spricht über die Anwendbarkeit von Strömungschemie in der gesamten Wertschö...

Optimierung und Steuerung eines kontinuierlichen Fließprozesses unter Verwendung mehrerer orthogonaler PAT

Webinar: Optimierung und Steuerung von kontinuierlichen Fließprozessen mit Hilfe mehrerer orthogonaler PAT

In diesem Webinar stellen wir Ihnen ein modulares System vor, das auf einer Standard-Vapourtec-Platt...

Was ist Continuous Manufacturing in der Pharmazie?

Pharmaceutical Continuous Manufacturing (PCM) ist ein Prozess, bei dem Rohstoffe kontinuierlich in eine Produktionslinie gelangen und so eine ununterbrochene, qualitativ hochwertige Produktion von Fertigwaren ohne Wartezeiten ermöglichen. Alle Prüf- und Verarbeitungsschritte werden inline durchgeführt, um einen reibungslosen Betrieb zu gewährleisten.

Was ist der Unterschied zwischen Batch- und kontinuierlicher Herstellung in der Pharmazie?

Bei der Batch-Fertigung wird die pharmazeutische Produktion als eine Reihe separater, diskreter Ereignisse behandelt, während bei der kontinuierlichen Fertigung die gesamte Reaktionschemie, die Tests und die Endverarbeitung inline in einen optimierten Prozess integriert werden.

Was sind die Vorteile der pharmazeutischen kontinuierlichen Herstellung?

  • Eliminiert Wartezeiten.
  • Ermöglicht eine schnelle Reaktion auf Marktveränderungen.
  • Ermöglicht die Ausführung komplexer oder gefährlicher Chemikalien, die in Batch-Prozessen schwierig sind.
  • Konsolidiert die Produktion in einer einzigen Anlage und reduziert so Engpässe.
  • Reduziert die Betriebskosten.
  • Erzielt eine höhere Qualität und eine verbesserte Ausbeute.

Warum ist der Einsatz von Process Analytical Technology (PAT) im PCM wichtig?

PAT ermöglicht die kontinuierliche Überwachung und Messung kritischer Prozessparameter (CPPs) und kritischer Qualitätsattribute (CQAs) in Echtzeit. Dies gewährleistet die Prozesssicherheit und -stabilität und unterstützt gleichzeitig eine Quality by Design (QbD)-Strategie. Es ermöglicht die sofortige Erkennung von Leistungsabweichungen, identifiziert deren Ursachen und ermöglicht proaktive Eingriffe, wodurch Nacharbeiten oder Ausschuss des Endprodukts minimiert werden.

Artikel zur kontinuierlichen Prozessfertigung

  1. Liu, P., Jin, H., Chen, Y., Wang, D., Yan, H., Wu, M., Zhao, F. und Zhu, W. (2024). Prozessanalytische Technologien und Selbstoptimierungsalgorithmen in der automatisierten kontinuierlichen pharmazeutischen Herstellung, Chinese Chemical Letters, 35, 3, 108877. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2023.108877
  2. Bass, T.M., Zell, D., Kelly, S.M., Malig, T.C., Napolitano, J.G., Sirois, L.E., Han, C. und Gosselin, F. (2024). Skalierbare Synthese von 6-Chlor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin über eine Formylierungs-/Hydrazincyclisierungskaskade mit kontinuierlicher Strömung . Forschung und Entwicklung organischer Prozesse. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00047
  3. Clarke, A., Panchal, H., Yang, J., Bai, Y., Wu, Y., Sun, J. und Zhou, Z. (2024). Mit dem Strom schwimmen: Implementierung eines neuen kontinuierlichen Prozesses für eine selektive Acetal-Entschützung. Org. Process Res. Dev., 28, 8, 3094–3107. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00401
  4. Agrawal, S. Rawal, S.H., Reddy, V.R. und Merritt, J.M. (2024). Einsatz von Automatisierung, dynamischer Bildanalyse und Prozessanalysetechnologien, um datenreiche Partikel-Engineering-Bemühungen an der Schnittstelle zwischen Arzneimittelsubstanz und Arzneimittel zu ermöglichen: Eine Fallstudie mit Lovastatin. Chemical Engineering Research and Design, 205, 578-590. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2024.04.032
  5. Reid, J., Haer, M., Chen, A., Adams, C., Lin, Y. C., Cronin, J., Yu, Z., Kirkitadze, M. und Yuan, T. (2024). Entwicklung einer automatisierten Metabolitenkontrolle mit Hilfe einer Sonde im mittleren Infrarotbereich für Bioprozesse und die Herstellung von Impfstoffen. Zeitschrift für industrielle Mikrobiologie und Biotechnologie, 51. https://doi.org/10.1093/jimb/kuae019
  6. Qin, Y., Mattern, K. A., Zhang, V., Abe, K., Kim, J., Zheng, M., Gangam, R., Kalinin, A., Kolev, J.N., Axnanda, S., Dance, Z. E. X., Ayesa, U., Ji, Y., Grosser, S. T., Appiah-Amponsah, E. und McMullen, J. (2024). Evolution eines umweltfreundlichen und nachhaltigen Herstellungsprozesses für Belzutifan: Teil 4 – Anwendungen der Prozessanalysetechnologie bei der heterogenen biokatalytischen Hydroxylierung. Organische Prozessforschung und -entwicklung, 28, 2, 432-440. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00419
  7. Vasilev, M., Gangu, A.S., Gajula, P., Kaetzel, N.D., Natarajan, V., Desai, B., Sirasani, G., Qu, B. und Senanayake, C.H. (2024). Entwicklung von kontinuierlichen Strömungsprozessen für den Zugang zu Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]Triazin-4-amin: Ein RSM für die Synthese von antiviralen Arzneimitteln. Organische Prozessforschung und -entwicklung, 28, 5, 1556-1566. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00184
  8. Brown, C.J., McGinty, J., Islam, M.T., Rajoub, N., Arjmandi-Tash, O., Ottoboni, S., Shahid, M., Urwin, S.J., Lee, Y.S., Chong, M.W.S., Papathanasiou, F., Prakash, A.S., Prasad, E., Spence, B., Sefcik, J., Robertson, J. Smith, R., Litster, J.D., J. Price, C.J., Nordon, A., Adjiman, C.S. und Florence, A.J. (2024). Integriertes kontinuierliches Prozessdesign für die Kristallisation, sphärische Agglomeration und Filtration von Lovastatin. J Pharm Innov 19, 9. https://doi.org/10.1007/s12247-024-09815-z
  9. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M. und Sedelmeier, J. (2023). Entwicklung einer kontinuierlichen Durchfluss-Grignard-Reaktion zur Herstellung eines Schlüsselzwischenprodukts von Ipatasertib. Org. Prozess Res. Dev. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00235
  10. Lathrop, S.P., Mlinar, L.B., Manjrekar, O.N., Zhou, Y., Harper, K.C., Sacia, E.R., Higgins, M., Bogdan, A.R., Wang, Z., Richter, S.M., Gong, W., Voight, E.A., Henle, J., Diwan, M., Kallemeyn, J.M., Sharland, J.C., Wei, B. und Davies. H.M.L. (2023). Kontinuierlicher Prozess zur sicheren Herstellung eines Aryldiazoacetats und dessen direkte Verwendung in einer dirhodiumkatalysierten enantioselektiven Cyclopropanierung. Organische Prozessforschung und -entwicklung, 27, 1, 90-104. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00288
  11. Armstrong, C., Miyai, Y., Formosa, A., Kaushik, P., Rogers, L. und Roper, T.D. (2023). Nutzung von First-Principles und empirischen Modellen zur Erkennung von Störungen in kontinuierlichen pharmazeutischen Synthesen. J Flow Chem 13, 275–291. https://doi.org/10.1007/s41981-023-00266-0
  12. Lagerman, C.E., Marshall, G.D., McDonald, M.A., Harris, P.R., Grover, M.A. und Rousseau, R.W und Bommarius, A.S. (2023). Die magnetische Abtrennung von immobilisierten Biokatalysatoren ermöglicht eine kontinuierliche Herstellung mit einer feststoffbildenden Reaktion. React. Chem. Eng., 8, 2323-2331. https://doi.org/10.1039/D3RE00214D
  13. Mallia, C.J., McCreanor, N.G., Legg, D.H., Stewart, C.R., Coppock, S., Ashworth, I.W., Le Bars, J., Clarke, A., Clemens, G., Fisk, H., Benson, H., Oke, S., Churchill, T., Hoyle, M., Timms, L., Vare, K., Sims, M. und Knight, S. (2022). Entwicklung und Herstellung einer Curtius-Umlagerung mittels kontinuierlicher Strömung in Richtung Großserienfertigung von AZD7648. Forschung und Entwicklung organischer Prozesse, 26(12), 3312–3322. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00316
  14. Sacher, S., Castillo, I., Rehrl, J., Sagmeister, P., Lebl, R., Kruisz, J., Celikovic, S., Sipek, M., Williams, J.D., Kirschneck, D., Kappe, C.O. und Horn, M. (2022). Automatisierte und kontinuierliche Synthese von Wirkstoffen. Chem. Eng. Res Des., 177, 493-501. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2021.10.034
  15. Muhaimin, M., Chaerunisaa, A.Y. und Bodmeier, R. (2021). Echtzeit-Partikelgrößenanalyse unter Verwendung der Reflexionsmessung des fokussierten Strahls als prozessanalytisches Technologiewerkzeug für den kontinuierlichen Mikroverkapselungsprozess. Sci Rep 11, 19390. https://doi.org/10.1038/s41598-021-98984-9
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