用於製造 Ipatasertib 關鍵中間體的連續流格氏反應開發
本文描述了用於製造 Ipatasertib 關鍵中間體的連續流格氏反應之開發與放大。藉由串聯式連續攪拌槽反應器，該製程提升了收率（80% 相較於 61%）、穩健性與產品品質，使具備更佳製程控制的高效率、可放大的製藥生產成為可能。
「為了更深入了解製程，我們以 30 分鐘頻率，使用 Mettler Toledo EasySampler 裝置在 CSTR2 與 CSTR3 取得線上分析樣品，並在每次 DoE 實驗前、蒸餾前對粗有機層取離線樣品進行 HPLC 分析。」
Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
藉由連續流化學促成的、高度官能化喹唑啉有機鋅合成，用於 KRAS G12C 抑制劑 Divarasib（GDC-6036）
本文描述了用於合成喹唑啉有機鋅中間體的連續流製程之開發與放大；該中間體是 KRAS G12C 抑制劑 divarasib（GDC-6036）的關鍵前驅物。此合成涉及使用格氏試劑 i-PrMgCl·LiCl（異丙基氯化鎂—氯化鋰配合物）進行鹵素—金屬交換。此格氏試劑與溴喹唑啉反應，生成喹唑啉有機鎂中間體。透過使用塞流反應器（PFR）精確控制溫度與停留時間，並接續以連續攪拌槽反應器（CSTR）處理沉澱物，解決了有機鎂中間體在較高溫度下不穩定的挑戰。
「在 −20 °C 進行的批次反應中取得的原位 FTIR 光譜分析與 RC1 量熱數據顯示，Br−Mg 交換反應幾乎瞬間完成，且沒有明顯 i-PrMgCl·LiCl 累積的證據。這表示對於此金屬化步驟而言，反應速率很可能受有效質傳影響大於受內在動力學影響，因此選定合理的最短停留時間 15 s，以使試劑流完全且可靠地混合，並確保完全轉化為 2。」
Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
透過雙重有機金屬加成至二甲基氨甲酰氯的 LSN647712 連續流製程
本研究提出一種高效率的連續流製程，用於合成 lasmiditan 生產中的關鍵中間體 LSN647712。此方法利用 Turbo Grignard 試劑與鋰化的 2,6-二溴吡啶，對二甲基氨甲酰氯進行序列式有機金屬加成。在格氏試劑形成過程中，ReactIR 監測 C–Cl 峰的衰減，證實起始原料迅速轉化。在流動製程中，使用線上 ReactIR 池量化產物與未反應試劑的濃度，確保反應高效且受控地進行。
「根據批次 PAT 數據，我們將夾套反應器改造成單段式 CSTR，依循在實驗室與生產尺度上已熟練運用的方法製備更大量的格氏試劑……持續的 ReactIR 監測顯示，該反應在操作期間處於良好受控狀態。這套即用型系統在 0.5 L 夾套反應中，於整個開發期間生產了數十公升的 Turbo Grignard 試劑」。
Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
依循製程風險降低策略，透過肟—烯烴環加成合成 BACE1 抑制劑 E2609/E2071
E2609/E2071 的製造被重新設計，以消除低溫步驟、不穩定中間體、危險氟化作用以及不安全的自催化三氟甲基化反應。主要改進包括使用 ReactIR 進行原位紅外控制的 turbo‑Grignard 芳基化。此舉可在 turbo‑Grignard 芳基化中即時監測關鍵有機金屬物種，以取代低溫鋰化，並確保在 0 °C 安全且完全地進行金屬化。同時也透過追蹤丙烯醛、CF₃TMS 與產物生成，控制自催化三氟甲基化流動製程，避免熱失控。
「芳基格氏試劑 29 與四面體加合物 30 的形成無法透過傳統製程中控制（IPC）方法（例如 HPLC、GC）直接監測。因此，採用原位 IR 光譜直接監測這些物種……」
Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
以拉曼光譜進行格氏試劑與氯化錳(II)轉金屬化的即時與原位監測
原位拉曼光譜與 EasyMax 自動化反應器結合，用於監測格氏試劑與氯化錳(II)（MnCl₂）在茴香醚與 2‑甲基四氫呋喃（2‑MeTHF）中的轉金屬化反應。拉曼分析可即時追蹤 MnCl₂ 的消耗與氯化甲基錳的生成，顯示經研磨的 MnCl₂ 反應迅速，而未研磨的 MnCl₂ 會明顯減緩此過程。此方法可提供動力學見解，支持製程最佳化，並適用於對空氣與濕氣敏感的反應系統。
「對此反應而言，採用原位拉曼光譜進行反應監測對於理解 Mg/Mn 轉金屬化的動力學與機制至關重要，進而達到高化學選擇性。對於這類含有對濕氣與空氣敏感內容物的密閉反應，這種分析技術也極具價值，可避免使用標準分析技術時所伴隨的取樣困難。」
Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
不同溶劑中製備溴化正丁基鎂格氏試劑的製程危害評估與放熱機制
本研究探討在一系列醚類溶劑中形成溴化正丁基鎂（n‑BuMgBr）所伴隨的熱危害與放熱途徑。透過反應量熱、原位 IR 光譜與量子化學計算，作者證明，相較於傳統乙醚與 THF，2‑MeTHF、CPME 與 DGBE 等替代溶劑可大幅降低熱失控風險。這些溶劑可抑制自催化放熱、減少與引發相關的放熱，並在鎂插入過程中穩定反應環境。風險評估確認，這些介質提供更本質安全的操作窗口，因此是大規模格氏試劑製造的更佳選擇。
「……透過 (1) 等溫與恆外浴實驗，獲取反應放熱性的資訊；(2) IR 光譜，在反應進程中追蹤物種變化，並可與不同溶劑下的等溫實驗結合，以協助解釋其放熱機制……」
Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
羧化反應中的 CO2（去）活化：使用格氏試劑與親核鹼的案例研究
本研究探討親核鹼，特別是 DBU（1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯），如何影響格氏試劑與 CO2 的羧化反應。與其他鹼相比，DBU 可獨特地提升產率並增加 CO2 溶解度。然而，動力學分析顯示，由於活化能障已相當低，DBU 對速率決定步驟的催化效應可忽略不計。研究結果凸顯 DBU 在提升 CO2 吸收方面的作用，但並未顯著加速羧化反應本身。
「……由於格氏羧化反應的早期速率決定步驟，我們進行了競爭動力學分析，以釐清 CO2 與親核鹼加合物在有機金屬羧化反應中的作用……除 DBU 外，大多數鹼都表現出負面影響，凸顯 DBU 在促進格氏羧化方面的獨特性……我們並試圖透過原位紅外光譜來精確釐清 DBU 在羧化反應中的角色。」
Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
