Los 12 Principios de la Química Verde de la ACS [1] dependen en gran medida de la obtención de un conocimiento y una comprensión exhaustivos sobre las moléculas, las reacciones y los procesos químicos y de fabricación que subyacen a los productos sostenibles, de alta calidad y rentables. La tecnología analítica de procesos (PAT) de METTLER TOLEDO proporciona un control preciso de las variables de reacción, información analítica en tiempo real y un modelado avanzado de datos para apoyar estos objetivos de sostenibilidad mediante una comprensión exhaustiva de la cinética de reacción, la termodinámica y el modo en que las variables de proceso afectan directamente al rendimiento y a los residuos de subproductos.
Los siguientes ejemplos de la literatura reciente muestran cómo los científicos e ingenieros aplican PAT y la tecnología relacionada para impulsar prácticas de química verde en apoyo de los objetivos de sostenibilidad y de un medio ambiente más sano y seguro.
Qin, Y., Mattern, K. A., Zhang, V., Abe, K., Kim, J., Zheng, M., Gangam, R., Kalinin, A., Kolev, J. N., Axnanda, S., Dance, Z. E. X., Ayesa, U., Ji, Y., Grosser, S. T., Appiah-Amponsah, E., & McMullen, J. P. (2024). Evolución de un proceso de fabricación ecológico y sostenible para el Belzutifan: Parte 4─Aplicaciones de la tecnología analítica de procesos en la hidroxilación biocatalítica heterogénea. Investigación y desarrollo de procesos orgánicos, 28(2), 432-440. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00419
Las reacciones biocatalíticas avanzan mediante el uso de PAT
Los científicos de Merck están desarrollando y utilizando síntesis basadas en la biocatálisis en la producción de productos intermedios clave en los procesos farmacéuticos. La biocatálisis presenta numerosas ventajas con respecto a la síntesis química clásica, con el objetivo de lograr menos pasos de reacción, condiciones catalíticas más suaves, mayor rentabilidad y el uso de medios de reacción acuosos, todo lo cual redunda en una mejora general de la sostenibilidad del proceso. Aunque la aplicación de la biocatálisis es prometedora, deben abordarse numerosos retos de desarrollo relativos al coste, la robustez y la escalabilidad.
En el trabajo descrito en este artículo, los científicos de Merck abordan estas cuestiones para establecer una nueva ruta para el fármaco Belzutifan, que se utiliza en el tratamiento del cáncer renal. Aplican la biocatálisis en el desarrollo de una reacción de hidroxilación de un solo paso, que sustituye a los cinco pasos químicos necesarios en la ruta original [2]. Para formar la molécula de hidroxindanona deseada, se trató la indanaona con ácido L-pipecólico 4 hidroxilasa de ingeniería. Para lograrlo fue necesario superar problemas específicos. Por ejemplo, como la reacción biocatalítica se realiza en medio acuoso, los reactivos y los productos tenían una solubilidad variable y limitada, y formaban lodos. Además de los aspectos de ingeniería física de la manipulación de los lodos, la cinética de la reacción y la capacidad de adquirir muestras representativas para el análisis se ven afectadas de forma significativa.
Se utilizó un conjunto de PAT para desarrollar los conocimientos necesarios para la ejecución con éxito de este paso biocatalítico, incluyendo FTIR in situ (ReactIR), imágenes in situ(EasyViewer) y muestreo in situ(EasySampler) para mediciones HPLC fuera de línea. Las reacciones biocatalíticas se realizaron en un reactor de laboratorio automatizado(EasyMax) para garantizar un control preciso de las variables de reacción. Los lodos multifásicos y densos que se requerían para la escala de fabricación presentaban importantes retos analíticos. El muestreo fuera de línea fue un reto debido a la falta de homogeneidad de la muestra, y el muestreo in situ fue difícil debido a la obstrucción. Además, como el producto hidroxindanona precipita de la solución, la medición directa por FTIR in situ se volvió problemática. Para superar este último problema, los científicos desarrollaron un método que permitía medir in situ por FTIR el subproducto succinato soluble, relacionarlo cuantitativamente con la formación del producto hidroxindanona y, de este modo, seguir con precisión el progreso de la reacción.
Otra observación interesante, inicialmente poco conocida, fue que la adición de 1-octanol en lugar de un agente antiespumante mejoraba sustancialmente la conversión de la reacción. Los estudios de formación de imágenes EasyViewer realizados en condiciones de reacción demostraron claramente la diferencia entre las reacciones con y sin 1-octanol. Estos estudios revelaron que cuando el 1-octanol está ausente, la indanona se agrega y forma partículas grandes. Cuando el 1-octanol está presente, el producto hidroxindanona cristaliza fuera de la solución más rápidamente, y los cristales presentan una morfología diferente. Además, el seguimiento ReactIR muestra que la reacción progresa más rápidamente en presencia del 1-octanol. Los estudios revelaron que estos efectos se deben probablemente a la naturaleza anfifílica del 1-octanol y a su capacidad de humedecer la superficie de las partículas de indanona para mejorar su solubilidad. El tamaño de las partículas del reactivo de indanona resultó afectar sustancialmente a la conversión de la reacción.
En resumen, los investigadores observaron que el PAT utilizado en este trabajo no sólo fue eficaz para controlar el progreso de la reacción, sino que también proporcionó una visión mecanicista significativa, permitiendo así el desarrollo eficaz de esta reacción biocatalítica.
Murbach-Oliveira, G., Akturk, I., Nagy, Z., & Thompson, D. H. (2024). Desarrollo del proceso y análisis cinético en la síntesis verde de lomustina. Organic Process Research & Development, 28(5), 1910-1916. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00463
Desarrollo de un proceso más ecológico para una reacción de flujo
La mejora de las características medioambientales y de seguridad sanitaria (EHS) es una ventaja importante para el proceso telescópico de flujo continuo desarrollado en 2019 para la lomustina [3], un agente de alquilación del ADN utilizado en el tratamiento del cáncer cerebral. Aún así, el proceso utiliza diclorometano como disolvente, que la FDA ha clasificado como disolvente de clase 2 que debe limitarse en los productos farmacéuticos. Teniendo esto en cuenta, los químicos e ingenieros de la Universidad de Purdue iniciaron un proyecto para modificar el proceso utilizando dos disolventes ecológicos biorenovables, 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) y ácido acético para sustituir al diclorometano y determinar la cinética de la reacción.
En los experimentos iniciales diseñados para reproducir el proceso de flujo original pero utilizando 2-MeTHF como disolvente, hubo que reducir la concentración del intermedio ciclohexilamina para evitar la precipitación. Esto, a su vez, dio lugar a un rendimiento de producto reducido en relación con el proceso original. Se investigó un enfoque que utilizara un cosolvente con el 2-MeTHF y se iniciaron estudios de solubilidad utilizando varios disolventes verdes diferentes. A partir de estos estudios, se determinó que una mezcla 7:3 de 2-MeTHF/ácido acético era eficaz para eliminar el precipitado, pero sólo después de que se cambiara la configuración del reactor para que el intermedio se produjera en 2-MeTHF y se solubilizara después de la formación mediante la adición del cosolvente 7:3 de 2-MeTHF/ácido acético a través de un mezclador en T. A continuación, el material de partida sin reaccionar se eliminó mediante extracción líquido-líquido. El intermedio se pasó a un segundo reactor y se hizo reaccionar con nitrito de terc-butilo (TBN) para formar lomustina. Este nuevo enfoque proporcionó rendimientos casi equivalentes al proceso original con disolvente diclorometano, con una productividad incluso mayor.
Con este nuevo proceso modificado con cosolvente verde, los investigadores estudiaron la cinética de reacción de la primera reacción de la ciclohexilamina y el isocianato de 2-cloroetilo para formar el intermediario de la lomustina y la segunda reacción, en la que el intermediario reacciona con el TBN para formar la lomustina. Los experimentos cinéticos se realizaron en un reactor de laboratorio automatizado EasyMax 102 con mediciones ReactIR mediante una sonda de inserción ATR de diamante.
Para determinar la cinética, se realizaron experimentos de calibración para determinar la concentración de especies clave en función del tiempo. La reacción se realizó en modo discontinuo y los datos IR se utilizaron para obtener la constante de velocidad estimada. Para reproducir las condiciones utilizadas en el experimento de flujo, los primeros experimentos de reacción se realizaron en 2-MeTHF y los segundos en el cosolvente 7:3 2-MeTHF/ácido acético. Para la reacción 1, los datos se trataron como una reacción de segundo orden con respecto al isocianato (es decir, velocidad = k[ISO]2) debido a que la ciclohexilamina no tenía bandas IR características únicas. La reacción 1 procedió rápidamente, y la constante de velocidad calculada fue de 10 a 60 veces superior a la comunicada anteriormente, probablemente debido al cambio de disolventes y a las diferentes configuraciones experimentales. Se descubrió que la reacción 2 procedía mucho más lentamente, con una constante de velocidad calculada 4 órdenes de magnitud inferior a la de la reacción 1.
En conclusión, se determinó que el uso de un cosolvente mejora en gran medida la solubilidad del intermedio, lo que se traduce en mejoras tanto en el rendimiento como en la productividad de la lomustina y en la consecución de un proceso más ecológico. Los parámetros cinéticos de velocidad determinados para ambas reacciones que forman la lomustina revelaron que la reacción 1 procede mucho más rápidamente que la reacción 2. El trabajo demuestra la dependencia de la solubilidad del reactante y de la configuración del reactor en la optimización de un proceso de flujo continuo.
Stamberga, D., Einkauf, J. D., Liu, M., & Custelcean, R. (2024). Captura aérea directa de CO2 mediante cristalización reactiva. Crecimiento y diseño de cristales. 24(11), 4556-4562. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00201
La cristalización reactiva permite la absorción directa de CO2 del aire
Para abordar el problema del cambio climático, un método que se está investigando para eliminar el CO2 de la atmósfera es mediante la tecnología de captura directa del aire (DAC). Dado que las concentraciones de CO2 en el aire son bajas, es necesario que el CO2 se fije fuertemente para que la eliminación sea eficaz. Un método utiliza disolventes acuosos alcalinos para ligar el CO2 como aniones bicarbonato/carbonato, que luego se cristalizan como sales insolubles como MgCO3 o CaCO3.
Los investigadores de los Laboratorios Nacionales Oak Ridge han demostrado previamente un proceso DAC utilizandobis-iminoguanidinas acuosas (BIG) para formar sales de carbonato insolubles [4]. Descubrieron que cuando se utilizaba un aminoácido como el glicinato de potasio o el sarcosinato en el paso inicial de absorción de CO2, se producía una acumulación muy rápida de aniones bicarbonato/carbonato, que posteriormente eran precipitados de la solución acuosa por BIG. Describieron este proceso como cristalización reactiva de CO2 en el que una reacción química conduce a la sobresaturación y posterior cristalización. El proceso DAC continúa a medida que las sales de carbonato de BIG cristalizan y el CO2 adicional del aire se introduce en la solución.
En los estudios iniciales, parecía prometedor un sistema de cristalización reactiva DAC consistente en metilglioxal-bis(iminoguanidina) acuosa (MGBIG) y sarcosina (SAR). Se identificaron dos fases carbonatadas cristalinas a partir del CO atmosférico2 extraído con este sistema. La fase 1 (P1), con la fórmula molecular (MGBIGH+)2(CO32- )(H2O)2, se forma a partir de soluciones más concentradas, mientras que la fase 3 (P3), con la fórmula molecular (MGBIGH22+ )(CO32- )(H2O)2, cristaliza a partir de soluciones más diluidas. Descubrieron que sólo pequeñas cantidades de SAR añadidas al sistema aumentaban significativamente la cantidad de cristales formados.
Basándose en esta información, su objetivo era investigar más a fondo el sistema MGBIG/SAR para comprender mejor el mecanismo de reacción, las variables de reacción que favorecen la formación de P3 frente a P1 con respecto a la cantidad de CO2 absorbido, y por qué el aminoácido SAR influye tanto en el resultado. Para una comprensión más profunda de esta cristalización de la reacción, se aplicaron varios métodos PAT in situ, incluyendo el uso de EasyViewer para obtener imágenes de la formación de cristales y ReactRaman para monitorizar la absorción de CO2, ambos en tiempo real. Estas sondas se insertaron directamente en el depósito de un humidificador, utilizado como contactor aire-líquido en este trabajo. Se utilizó un sistema analizador de carbono total (TIC) ex situ para medir la cantidad total de CO2 absorbido en la solución.
El sistema EasyViewer reveló que, inicialmente, los cristales de forma tridimensional formados correspondían principalmente a la forma P1, con algunos de los cristales de aguja P3 también presentes. Al cabo de 6 horas, empezaron a predominar las agujas P3 y, al cabo de 24 horas, las agujas P3 eran prácticamente la única forma presente en el producto MGBIG-CO3. Las mediciones ReactRaman mostraron HCO3-, CO32- , y especies de carbamato con picos espectrales a 1015 cm-1, 1065 cm-1, y 1163 cm-1, respectivamente.
Los resultados de las mediciones in situ de EasyViewer, ReactRaman, pH, y ex situ de TIC, DRX y RMN permitieron proponer un mecanismo de reacción probable para el sistema de cristalización reactiva-captura directa de aire (RC-DAC). Las reacciones de CO2, H2O, y MGBIG generan tanto los aniones carbonato como los cationes MGBIGH+/MGBIGH22+ in situ. Aunque el SAR está presente en cantidades estequiométricas, actúa catalíticamente ya que no se consume. Acelera la absorción atmosférica de CO2 convirtiéndolo en carbamato, que se hidroliza rápidamente a bicarbonato/carbonato, regenerando el aminoácido. Cuando se alcanza la supersaturación por acumulación de aniones carbonato y el pH se reduce lo suficiente como para permitir la protonación del MGBIG, los aniones carbonato cristalizan con los cationes MGBIGH+/MGBIGH22+ en las formas P1 y P3, respectivamente.
En resumen, los investigadores sugieren que la cristalización reactiva es un medio eficaz de DAC, que combina la absorción de CO2 y la precipitación de carbonatos en un solo paso. A medida que la cristalización elimina las sales de carbonato de la solución, el CO2 atmosférico se introduce en la solución, impulsando el proceso. Los costes del proceso pueden reducirse ya que el método RC-DAC se intensifica al combinar la absorción de CO2 y la cristalización MGBIG-CO3, y el SAR se regenera continuamente.
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