Organocatálisis

La organocatálisis es el uso de moléculas orgánicas específicas que pueden acelerar reacciones químicas mediante la activación catalítica. A diferencia de las otras dos clases principales de catalizadores, los organometálicos y las enzimas, la organocatálisis no requiere el uso de metales ni de grandes moléculas complejas para conseguir la activación catalítica. Debido a su eficacia y selectividad, los organocatalizadores revisten interés en los esfuerzos hacia una química sostenible. De hecho, la organocatálisis respalda varios de los principios fundamentales de la química sostenible, pues ofrecen síntesis menos peligrosas, además de más eficiencia energética y economía atómica.

Los organocatalizadores son útiles en la síntesis asimétrica para lograr la forma enantiomérica o diastereomérica deseada de los compuestos, lo que es especialmente importante en las síntesis farmacéuticas. Las reacciones en las que se usan organocatalizadores se suelen realizar a través de cuatro mecanismos diferentes basados en si el catalizador actúa como un ácido de Lewis, una base de Lewis, un ácido de Brønsted o una base de Brønsted. Por lo tanto, el alcance de la organocatálisis es bastante amplio, ya que influye en muchas clases de reacciones distintas. 

El uso de la organocatálisis en síntesis quirales aporta numerosas ventajas. Los organocatalizadores suelen ser moléculas robustas y relativamente sencillas que son asequibles y están disponibles en todo momento. Además, pueden adaptarse para crear enantiómeros específicos con eficacia. Al no contener metales, suelen ser menos tóxicos y generar residuos menos peligrosos para su limpieza. Las condiciones de reacción necesarias para la organocatálisis tienden a ser menos extremas en cuanto a la temperatura y la presión, y los organocatalizadores son menos sensibles al aire y la humedad que, por ejemplo, los catalizadores organometálicos. Por lo tanto, la organocatálisis es muy prometedora a la hora de alcanzar una química sostenible. Los organocatalizadores son bastante útiles para llevar a cabo síntesis que son difíciles o imposibles de realizar a través de otros medios. Aunque los catalizadores enzimáticos son muy activos, eficaces y selectivos, tienden a tener un alcance limitado y a favorecer la formación de un enantiómero, que puede no ser aceptable.

En cuanto a las desventajas, los organocatalizadores no son tan eficaces o activos comparados con los catalizadores enzimáticos, por ejemplo. Esto significa que las cargas de catalizador deben ser mayores, las reacciones tienden a ser más lentas y existen problemas asociados al tratamiento para separar los productos del catalizador. Por consiguiente, escalar las reacciones basadas en organocatálisis para aplicaciones industriales pueden ser todo un desafío. Además, los organocatalizadores no son tan eficaces como los catalizadores organometálicos cuando la química requiere la activación de enlaces inertes, como en la funcionalización C-H. Es importante señalar que, debido a la aceleración causada por el fomento de la investigación en química sostenible, se están realizando esfuerzos significativos en el uso de metales abundantes en la tierra como el hierro para reemplazar metales de transición más tóxicos o costosos, lo que mitiga una de las ventajas de la organocatálisis. 

En el año 2000, el profesor David MacMillan acuñó el término “organocatálisis” para describir el uso de moléculas orgánicas subestequiométricas para activar reacciones. Fue en 2005 cuando el profesor Benjamin List sugirió que los organocatalizadores podrían clasificarse según sus mecanismos, es decir, si actúan como ácidos o bases de Lewis y ácidos o bases de Brønsted. Algunos de los trabajos anteriores en el desarrollo de catalizadores quirales sin metales se centraron en el uso de compuestos de aminas y cetonas. Sin embargo, en los últimos 20 años ha tenido lugar una expansión considerable de la investigación y el desarrollo de los organocatalizadores. Entre ellos se incluyen iones de iminio, piperidinas, enaminas, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2-amino-2'-hidroxi-1,1'-binaftil (NOBIN), prolinas,imidazolidinonas, sales de tiazolio, enolatos de amonio y organocatalizadores con base de urea, tiourea, fosfeno, carbeno y ácido fosfórico. Estos organocatalizadores se han utilizado para algunas de las clases de reacciones más comunes, incluidas la reacción de Diels-Alder, la de Freidel-Crafts, las aminoalquilaciones de Mannich, las reacciones de adición de Michael y las reacciones aldólicas, entre otras. Existen miles de organocatalizadores que se han sintetizado y usado para un amplio abanico de tipos de reacciones.

La aplicación de la organocatálisis está creciendo de manera exponencial debido a sus ventajas inherentes. Uno de los motivos de su crecimiento es consecuencia directa de un profundo conocimiento de la cinética, el mecanismo y las vías de estos procesos catalíticos. A medida que se hace mayor hincapié en las aplicaciones industriales de la organocatálisis, aumenta la necesidad de información relacionada con el escalado y la optimización de las condiciones de reacción.

La adquisición de datos de alta calidad para estas mediciones requiere un control preciso y exacto de los parámetros y variables fundamentales de la reacción, incluida la temperatura, la presión, la velocidad de dosificación del reactivo y la velocidad de agitación. Los reactores químicos automatizados EasyMax y OptiMax se emplean en laboratorios académicos e industriales con este fin. La capacidad de EasyMax se ha ampliado hace poco para permitir un control preciso de las temperaturas de hasta −78 °C. Así, se aumenta el espacio de diseño para los procesos catalíticos en general. Asimismo, EasyMax puede equiparse con capacidad calorimétrica (EasyMax HFCal) para medir las propiedades termodinámicas de las reacciones y por consideraciones de seguridad.

La seguridad que ofrece un control superior del reactor promueve la confianza en la exactitud de la medición de las especies de reacción que incluyen reactivos, reactantes, especies de catalizadores, intermedios transitorios e impurezas de productos secundarios. Los experimentos con datos abundantes resultantes del rastreo in situ en tiempo real de estas especies de reacción aceleran el desarrollo de parámetros cinéticos y respaldan los mecanismos de reacción propuestos, incluidos los ciclos catalíticos. Como se demuestra en la bibliografía sobre química, la espectroscopia FTIR y Raman in situ, en tiempo real, constituyen métodos sobradamente demostrados para una comprensión detallada de las reacciones catalíticas. ReactIR y ReactRaman se han diseñado específicamente para el análisis de reacciones químicas y cuentan con una gama de sensores de inserción y células de flujo que soportan el amplio rango de temperaturas y presiones que a menudo es necesario para las investigaciones de reacciones catalíticas. Cuando se precisa un análisis fuera de línea por cromatografía, EasySampler consituye una tecnología de muestreo automatizado para la adquisición, enfriamiento y dilución en línea de muestras de reacción. Esta tecnología permite que las muestras se recuperen bajo condiciones de reacción, lo que elimina los problemas asociados con el muestreo manual de la química llevada a cabo a complicadas temperaturas, presiones o reacciones sensibles al aire.

Los reactores de síntesis automatizados EasyMax y OptiMax son estaciones de trabajo de química perfectas para la investigación, el desarrollo y la optimización de parámetros de las reacciones organocatalíticas. Las estaciones de trabajo de síntesis ofrecen un control muy preciso de casi todas las variables de reacción, incluidas aquellas llevabas a cabo a temperaturas elevadas o subambiente.

• Control de todos los parámetros esenciales, incluidos la velocidad de dosificación de reactivos, la temperatura, el mezclado y la presión, entre otros.
• Tecnología probada para la realización de investigaciones cinéticas y mecanicistas.
• Respaldo superior para estudios DoE y experimentos con abundantes datos, como el análisis cinético del progreso de la reacción.
• Idoneidad para la optimización y el escalado de reacciones catalíticas con catalizadores orgánicos, organometálicos y enzimas.
• Integración completa in situ y en tiempo real de espectroscopia, incluidos ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), así como EasySampler para el muestreo en un reactor automatizado in situ cuando se precisa un análisis fuera de línea.
• El software iC permite la ejecución y el control automatizados de todos los experimentos y equipos periféricos, así como la captura de datos completa y la conservación de registros.

Los sistemas ReactIR y ReactRaman permiten a los científicos medir tendencias y perfiles de reacción en tiempo real para proporcionar información muy específica sobre la cinética, el mecanismo, las vías y la influencia de las variables de reacción en el comportamiento. Mediante el uso de la espectroscopia molecular, estos analizadores rastrean reactantes, reactivos, intermedios, especies catalíticas, productos y productos secundarios a medida que varían durante el curso de la reacción. Los métodos Raman y FTIR son complementarios y, según la química investigada, cada uno tiene sus propios puntos fuertes.

• La creación de perfiles de concentración vs. tiempo ofrece parámetros cinéticos e información sobre los mecanismos de reacción, incluidos los ciclos catalíticos.
• El análisis in situ elimina las demoras y la irreproducibilidad asociada con el muestreo para el análisis fuera de línea.
• Medición de síntesis de flujo continuas o por lotes.
• Sensores de inserción y células de flujo disponibles para posibilitar las diversas condiciones de reacciones asociadas con las reacciones catalíticas.
• Demostrado en la bibliografía revisada por profesionales con información cinética y estructural en las reacciones catalíticas y no catalíticas. 

EasySampler proporciona un muestreo automático, preprogramado o instantáneo de las reacciones químicas en una secuencia de reacción completa. EasySampler toma muestras de la reacción automáticamente, las enfría de inmediato en condiciones de reacción y las diluye a la concentración especificada por dicho usuario. 

• Concesión de muestras exactas, reproducibles y representativas en tiempos definidos por el usuario para su análisis mediante HPLC fuera de línea para investigar la cinética de la reacción y generar perfiles de impurezas.
• Muestreo de mezclas heterogéneas, reacciones sensibles al aire y a la humedad y reacciones bajo presión o condiciones peligrosas.
• Configuración de experimentos para que se ejecuten de forma ininterrumpida para maximizar la productividad organizacional y personal.
• Eliminación de los problemas de seguridad, el tedio y la posible irreproducibilidad del muestreo manual.

Schnitzer, T. & Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640.

Los autores comentan que las aminas quirales son excelentes catalizadores para reacciones de electrófilos con cetonas o aldehídos, pero que, a un nivel de catalizadores muy bajo, los productos secundarios no deseados pueden desactivar el catalizador. Para comprobar el proceso de desactivación de los catalizadores de aminas, utilizaron un tripéptido que cataliza de forma eficaz las reacciones de adición conjugadas de aldehídos y nitroolefinas con una carga de catalizador de ≤1 % moles. En los experimentos, utilizaron FTIR in situ (ReactIR) para medir las velocidades de reacción como función temporal para la formación del producto de γ-nitroaldehído en condiciones de concentraciones de reactivo y cargas de catalizador variables.

Con una carga de catalizador de 1 % o 0,1 %, la concentración más alta de la materia prima de nitroolefina dio como resultado la velocidad de reacción más alta. No obstante, para ambas cargas de catalizador, la velocidad se ralentiza con el tiempo. Además, observaron que la concentración de nitroolefina más baja fue la que proporcionó la velocidad de reacción más alta y que, después de 16 horas, se formó más producto debido a las reacciones con una concentración de materia prima más baja. Determinaron que un compuesto formado con el tiempo a medida que avanza la reacción debe de desactivar el catalizador.

Mediante una investigación más a fondo, determinaron que una reacción aldólica desactivaba el catalizador mediante la formación de un compuesto intermedio fuera del ciclo, y que la desactivación es mayor cuando se dan altas concentraciones de sustrato y bajas cargas de catalizador. Además, mediante el uso de un catalizador peptídico altamente quimioselectivo, pudieron lograr rendimientos excelentes con una carga de catalizador baja. Observaron que, en cuanto al rendimiento del producto mediante el uso de estos catalizadores de amina, la quimioselectividad, la reactividad y la estereoselectividad son importantes. Esto es de especial importancia al examinar reacciones sin disolventes que son apropiadas para la química sostenible.

Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem.,2, 957 – 960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.

Los autores observan que la reacción aldólica de Mukaiyama es un método eficaz y probado para el desarrollo de moléculas quirales. En trabajos anteriores, los autores desarrollaron sulfonamidas quirales, que son ácidos de Brønsted fuertes y, cuando se sililan, se convierten en excelentes catalizadores orgánicos de ácidos de Lewis que pueden catalizar reacciones aldólicas de Mukaiyama con alta enantioselectividad. Además, afirman que han investigado una serie de transformaciones catalizadas por ácidos de Lewis y que deseaban desarrollar una mejor comprensión del mecanismo de estos organocatalizadores. En la investigación incluida en este artículo, realizaron un estudio cinético de la reacción aldólica de Mukaiyama catalizada por disulfonimida quiral mediante el análisis cinético del progreso de la reacción (RPKA) basado en datos de experimentos con ReactIR.

A partir de estos experimentos, determinaron que la ecuación de velocidad de la reacción aldólica de Mukaiyama catalizada por disulfamida 4 puede describirse como velocidad=k ^× [1]^0,55 × [2] ^× [4], y que la energía de activación es 2,9 kcal mol^-1 , lo que es coherente con la observación de que la reacción se produce rápido incluso a temperatura baja. Además, al basarse en la cinética, propusieron un ciclo catalítico en el que el estado de reposo del catalizador puede ser una combinación de catalizador sililado (5) y el aldehído unido al catalizador (6). 

Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M. & List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat. Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478

Los autores anuncian el desarrollo de un método asimétrico de organocatálisis de ácidos de Lewis para la cianosililación de aldehídos utilizando cianuro de trimetilsililo y un precatalizador de disulfonimida quiral. Como resultado de la alta actividad, las cargas de catalizador del 0,05 % al 0,005 % fueron eficaces para producir el producto de cianohidrina deseado. Los autores señalan que se observa un período de inactividad del catalizador que puede ser inducido de forma reversible por el agua. Para comprender mejor este desarrollo, se llevó a cabo FTIR in situ, que ofreció información significativa sobre el ciclo precatalítico.

Para controlar la concentración del reactivo de aldehído, se realizó un seguimiento de la banda de carbonilo de 1703 cm^-1 en función del tiempo. Curiosamente, no se observó ninguna reacción durante un lapso de tiempo determinado, después del cual la transformación procedió con bastante rapidez. Los autores pensaron que la razón del período de inactividad podría estar relacionada con el agua en la mezcla de reacción y, mediante un protocolo experimental de adición de cantidades controladas de agua a la mezcla de reacción, se demostró que el agua era la responsable de la falta de actividad a través de la hidrólisis de las especies catalíticamente activas. En trabajos anteriores en los que se llevó a cabo la reacción de un acetal de sililceteno con un aldehído en presencia de un catalizador de disulfonamida, no se observó ningún período de inactividad. Pensaron que esto podría deberse a la alta reactividad del acetal de sililceteno con el precatalizador, que regeneró al instante el organocatalizador de ácido de Lewis activo. Para comprobar esta hipótesis en los trabajos en curso, utilizaron una cantidad catalítica de acetal de sililceteno como activador y observaron que se evitó el período de inactividad. Se basaron en experimentos adicionales para proponer un ciclo precatalítico que refleja el período de inactividad. 

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• Schnitzer, T. & Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
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