تفاعلات تنشيط C-H

تنشيط رابطة C-H عبارة عن سلسلة من العمليات الميكانيكية التي يتم من خلالها شق روابط الكربون والهيدروجين المستقرة في المركبات العضوية. والغرض من ذلك هو تمكين وظيفية هذه الجزيئات ، مما يؤدي إلى تخليق مركبات وسيطة أو منتجة أكثر تعقيدا تحتوي غالبا على روابط C-0 و C-C و C-N. تتيح القدرة على شق رابطة C-H تحويل جزيئات المواد الأولية غير المكلفة إلى جزيئات ذات قيمة تجارية. يتيح تنشيط C-H الموجه الانتقائية والخصوصية في تخليق الجزيئات الأكثر تعقيدا ذات الأهمية في التطبيقات الصيدلانية والكيميائية الدقيقة.

هناك عدد من الآليات التي يتم من خلالها تنشيط روابط C-H بما في ذلك الإضافة التأكسدية ، وتحويل σ-Bond ، والاستبدال الكهربائي ، وما إلى ذلك. بحكم التعريف ، يحدث تنشيط C-H عبر الآليات التحفيزية.  على سبيل المثال ، يحدث تنشيط C-H عند استخدام المعادن الانتقالية مثل Pt و Rh و Ir وما إلى ذلك في تفاعلات الإضافة التأكسدية التحفيزية. ينسق البروتون المتصل بذرة الكربون على جزيء الهيدروكربون الركيزة مع المعدن الانتقالي لتشكيل نوع عضوي معدني وسيط. يمكن لهذا الوسيط أن يتفاعل مع الأنواع الأخرى لتشكيل رابطة الكربون الوظيفية. يمكن أن يستمر الانقسام والوظيفية في C-H بشكل متكافئ ، على سبيل المثال باستخدام كيمياء Friedel-Craft عن طريق الاستبدال العطري الكهربائي. يعد تنشيط / بوريل جزيئات الركيزة عبر المعادن الانتقالية مفيدا بشكل خاص لإنشاء روابط CB.  تستخدم مركبات Organoboron في تفاعلات الاقتران المتقاطع ، مما يجعلها مهمة في تكوين روابط C-C.   

تستخدم بشكل متزايد التفاعلات التحفيزية الحيوية والحفاز الكهربائي والتحفيز الضوئي بالإضافة إلى التقنيات الهجينة ، مثل التحفيز الحيوي الضوئي والتحفيز الكهربائي الضوئي ، لتنشيط روابط C-H. يرتبط هذا بالاهتمام بتنشيط C-H في ظل ظروف أكثر اعتدالا واستخدام محفزات معدنية وفيرة للأرض لأساليب أكثر استدامة للتخليق الكيميائي.  علاوة على ذلك ، يتيح تنشيط C-H في ظل ظروف أكثر اعتدالا تخليق الوظائف الجزيئية التي لن تتسامح مع ظروف التفاعل الأكثر قسوة للتحلل الكيميائي الحراري.

يعد تنشيط رابطة C-H ووظائفها أمرا وثيقا باهتمام كبير في التخليق العضوي ، كما يتم بحث تطوير المحفزات لتمكين تنشيط روابط C-H بشكل مكثف.  تتمثل دوافع هذا العمل في أن تنشيط CH يتيح تحويل الهيدروكربونات البسيطة نسبيا بشكل فعال إلى جزيئات أكثر تعقيدا.  تشمل الفوائد كفاءة أفضل للذرة والاقتصاد العام ، يمكن إجراء التفاعلات في ظل ظروف أكثر اعتدالا مع متفاعلات أقل سمية أو تكلفة ، ويتم تعزيز الانتقائية الموضعية للمجموعة الوظيفية.  هذه المزايا تجعل تنشيط C-H مرغوبا فيه لتكوين روابط C-C عند مقارنتها بالطرق الأكثر كلاسيكية مثل تفاعلات الاقتران المتقاطع

يمتد تطوير المحفزات لأداء تنشيط C-H إلى المعادن الانتقالية وحالة الأكسدة والروابط المرتبطة وتوافر الإلكترون التي تحدد الآلية والمسارات.   على سبيل المثال ، تتفاعل المعادن عالية التكافؤ مثل Pd (II) و Rh (III) و IR (III) و Ru (II)  عبر مسارات محبة للكهرباء بينما تستمر المعادن منخفضة التكافؤ والغنية بالإلكترون مثل Rh (I) أو Ir(I) عن طريق الإضافة التأكسدية في تفاعلات تنشيط C-H.   يستهدف تنشيط C-H الموجه محددا روابط C-H ويمكن استخدامها ، في مثال واحد ، في تعدين أورثو وتشغيل الهيدروكربونات العطرية. سواء كانت ذرة معدنية مخلبة أو منسقة ، فإن الانتقائية الموضعية للمجموعات الوظيفية. 

عند النظر في وظيفية C-H بشكل عام ، تؤدي تفاعلات Friedel-Crafts وتفاعلات الألكلة والترشيح الأخرى إلى وظائف روابط C-H.  غالبا ما تتضمن تفاعلات المعدن تنشيط CH في تكوين روابط CM.  تعمل تفاعلات الاقتران المتقاطع العديدة على تشغيل روابط C-H وفي اقتران سوزوكي-ميورا، يتم استخدام تنشيط / تعدين C-H لتشكيل رابطة  C-B في تطوير المواد المتفاعلة العضوية المطلوبة. تشمل تفاعلات التنشيط / التمعدن الهامة الإضافية ل C-H تكوين رابطة C-Li في تفاعلات الضغط. 

عند التفكير في التفاعلات التحفيزية ، هناك العديد من المتغيرات التي يمكن أن تؤثر على النتيجة المرجوة.  اعتمادا على المعدن التحفيزي والروابط والكواشف والمواد المتفاعلة المستخدمة ، فإن درجة الحرارة والضغط والخلط ومعدلات الجرعات كلها ضرورية للنتيجة.  نتيجة لذلك ، يتم متابعة التحقيق بنشاط في الحركية والآلية والديناميكا الحرارية للتفاعلات الحفازة كما هو الحال مع افتراض الدورة الحفازة. ولتحقيق ذلك يتطلب تحكما دقيقا في متغيرات التفاعل والقدرة على تتبع الأنواع الرئيسية في ظل ظروف التفاعل الفعلية. 

تمثل التوليفات الكيميائية التي تستخدم تنشيط رابطة C-H واحدة من أكثر المجالات التي تم بحثها بغزارة في الكيمياء.  يعد النطاق الآخذ في الاتساع لتفاعلات تنشيط CHH ، والوظيفة ذات الصلة لروابط الكربون ، نتيجة مباشرة للفهم المتعمق للحركية وآلية ومسارات العمليات التحفيزية.

يتطلب الحصول على بيانات عالية الجودة لهذه القياسات تحكما دقيقا ودقيقا في معلمات / متغيرات التفاعل الأساسية ، بما في ذلك درجة الحرارة والضغط ومعدل جرعات المادة المتفاعلة ومعدل التحريك. تستخدم المفاعلات الكيميائية الآلية  EasyMax و OptiMax في المختبرات الأكاديمية والصناعية لهذا الغرض.  تم توسيع قدرة EasyMax مؤخرا لتمكين التحكم الدقيق في درجات الحرارة المنخفضة التي تصل إلى -78 درجة مئوية - حتى في حالة عدم المراقبة ، مما يوسع مساحة التصميم لتفاعلات نوع تنشيط CH. يمكن تجهيز EasyMax بقدرة قياس السعرات الحرارية (EasyMax HFCal) لقياس الخصائص الديناميكية الحرارية للتفاعل ولاعتبارات السلامة.

يسهل الضمان الذي يوفره التحكم الفائق في المفاعل الثقة في دقة قياس أنواع التفاعل التي تشمل الكواشف والمتفاعلات وأنواع المحفزات والروابط المحفزة والوسائط العابرة وشوائب المنتجات الثانوية.  تعمل التجارب الغنية بالبيانات من التتبع في الوقت الفعلي لأنواع التفاعل هذه في الموقع على تسريع تطوير المعلمات الحركية ودعم آليات التفاعل المقترحة بما في ذلك الدورات التحفيزية.   كما يتضح من الأدبيات الكيميائية ، في الموقع ، يعد التحليل الطيفي FTIR في الوقت الفعلي والتحليل الطيفي رامان طرقا مثبتة جيدا لفهم متعمق للتفاعلات التحفيزية. تم تصميم محللات ReactIR و ReactRaman خصيصا لتحليل التفاعل الكيميائي ، وتتميز بمجموعة من مجسات الإدخال وخلايا التدفق التي تتعامل مع نطاق درجة الحرارة والضغط الواسع المطلوب غالبا لتنشيط CH وتحقيقات الوظائف. عندما يكون التحليل دون اتصال بالإنترنت بواسطة الكروماتوغرافيا مطلوبا ،  فإن EasySampler هي تقنية أخذ عينات آلية للحصول على عينات التفاعل وتبريدها وتخفيفها في الخط. يسمح EasySampler باسترداد العينات في ظل ظروف التفاعل ، مما يلغي المشكلات المرتبطة بأخذ العينات اليدوية للكيمياء التي يتم إجراؤها في درجات الحرارة الصعبة و / أو الضغوط و / أو التفاعلات الحساسة للهواء.

تعد مفاعلات التخليق الآلي EasyMax و OptiMax محطات عمل كيميائية مثالية للبحث والتطوير وتحسين المعلمات للتفاعلات الكيميائية بما في ذلك تفاعلات تنشيط HC وتفاعلات الوظائف.  توفر المفاعلات الكيميائية تحكما دقيقا في جميع متغيرات التفاعل المرتبطة بتفاعلات تنشيط C-H تقريبا ، بما في ذلك تلك التي يتم إجراؤها في درجات حرارة مرتفعة أو دون محيطية.

• التحكم في جميع المعلمات الهامة وتسجيلها بما في ذلك معدل جرعات الكاشف ودرجة الحرارة والخلط والضغط
• مثالي لإجراء التحقيقات الحركية والميكانيكية ، والتي تعتبر ضرورية في تطوير توليفات تنشيط C-H
• تقديم دعم فائق لدراسات دائرة الطاقة والتجارب الغنية بالبيانات، مثل تحليل حركية تقدم التفاعل (RPKA)
• يدمج بشكل كامل التحليل الطيفي في الموقع في الوقت الفعلي ، بما في ذلك ReactIR (FTIR) و ReactRaman (Raman) و EasySampler لأخذ عينات المفاعل الآلي في الموقع عند الحاجة إلى التحليل خارج الخط
• يتيح برنامج iC التنفيذ الآلي والتحكم في جميع التجارب والمعدات الطرفية ، بالإضافة إلى التقاط البيانات الكاملة وحفظ السجلات

تشيانغ يانغ ، بيلجين كانتورك ، كايتلين جراي ، إليزابيث ماكوسكر ، مين شنغ ، فانغ تشنغ لي ، "تقييم مخاطر السلامة المحتملة المرتبطة بالاقتران المتقاطع سوزوكي - ميورا لبروميد أريل مع أنواع الفينيلبورون" ،  Org. Process Res. Dev. 2018 ، 22 ، 351-359

قام المؤلفون بالتحقيق في مخاطر السلامة الناتجة عن الاقتران المتبادل لسوزوكي ميورا لبروميدات الأريل مع مركبات الفينيلبورون.  على وجه التحديد ، كشف المظهر الحراري المسجل للاقتران المتبادل ل 1-bromo-3- (ثلاثي فلوروميثيل) بنزين مع فينيل تريفلوروبورات البوتاسيوم في ظل ظروف محددة عن طارد للحرارة كبير عند إضافة 1،1 ′-bis (ثنائي فينيل فوسفينو) الحديد البلاديوم (II) ثنائي كلوريد [Pd (dppf) Cl2].  عبر التحقيق الحراري مع EasyMax ، قرروا أن كلا من معدل التفاعل وطارد الحرارة كانا أكبر في الأنظمة المائية بالنسبة للظروف اللامائية ، ولكن حتى في حالة عدم وجود الماء ، كان حجم ومعدل طارد الحرارة يعتمد بشكل كبير على المواد المتفاعلة والكواشف والمذيبات والمحفزات.  في بعض الحالات ، كانت درجة الحرارة القصوى للتفاعل أكبر من نقطة غليان المذيب أو تؤدي إلى تحلل خليط التفاعل.

تم إجراء مزيد من التحقيقات في المصدر المحدد لطارد للحرارة.  أظهر العمل السابق أن بلمرة منتجات الستايرين يمكن أن تكون مرتبطة بطاردات الحرارة.  لتحديد ما إذا كانت البلمرة قد تكون السبب ، تم استخدام قياسات ReactIR لتتبع استهلاك المواد الأولية بعد إضافة Pd (dppf) Cl2 ووجد أن هذا يرتبط بتحويل الحرارة المرصود.  ثم تم الاحتفاظ بالخليط في ظل ظروف التفاعل ل أظهر تتبع ReactIR فترة ممتدة عدم بلمرة المنتج ، مما يلغي هذا السبب المحتمل.

كان الباحثون مهتمين بفهم ملف تعريف الحركية ، وآلية تكوين الشوائب ، وتحديد نقطة النهاية لتفاعل تنشيط CH المحفز للبلاديوم.  ووجدوا أنه إذا تم إدخال الأكسجين إلى مساحة رأس المفاعل ، فإن توقف التفاعل ، ومستويات الأكسجين البالغة 5000 جزء في المليون ستؤدي إلى زيادة بنسبة 50٪ في وقت التفاعل. استخدموا EasySampler للقضاء على إمكانية الإدخال العرضي ل O₂ عند أخذ عينات من خليط التفاعل لتحليل UPLC. EasySampler هي تقنية مضمنة آلية لاسترداد وإخماد العينات التمثيلية الموقوتة من التفاعلات ، بما في ذلك التفاعلات في درجات الحرارة شبه المحيطة أو المرتفعة ، أو التفاعلات غير المتجانسة ، أو التفاعلات الحساسة للهواء.  بالنسبة لهذا التفاعل ، تم استخدام EasySampler لالتقاط وإخماد 12 عينة على مدار 24 ساعة.

قدم ملف تعريف التفاعل الذي تم إنشاؤه بواسطة UPLC نظرة ثاقبة على الترابط بين الشوائب التي لوحظت في الخليط ، وسلط الضوء بشكل خاص على الحاجة إلى وقت دورة تفاعل ضيق. بناء على هذه المعلومات ، تمكن الباحثون من تعيين عناصر تحكم أثناء العملية بسرعة لربط وقت التفاعل بمستويات التحويل والشوائب الأولية. قرروا أنه عندما يصل المنتج إلى الحد الأقصى للتحويل في حوالي 7 إلى 8 ساعات ، يجب أن تنخفض درجة حرارة نظام التفاعل إلى 20 درجة مئوية لتجنب تكوين الشوائب السيانو. إذا استمر الخليط في التقليب لفترة طويلة ، يتشكل المنتج الثانوي Des-CN فجأة ولا يمكن إزالته بسهولة في خطوات العمل والتفاعل اللاحقة.

• تشين ، دبليو دبليو ، كوينكا ، أ. ب. & شافير أ. قوة اقتران CH الموجه باليود: استراتيجية نقل جماعية يعمل فيها الهالوجين مقابل أمواله. Angew. Chem. Int. Ed. ، 2020 ، 59 (38) ، 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback ، LA ، Robinson ، A. ، Lynam ، JM & Fairlamb ، I.J.S. نظرة ميكانيكية في تنشيط رابطة C−H المحايدة للأكسدة والاختزال التحفيزية التي تتضمن المنغنيز (I) الكربونيل: تكشف مسارات تنشيط المحفز والدوران وإلغاء التنشيط عن شبكة معقدة من الخطوات. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2316−2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn، A.L.، et al.، التدفق الانتقائي المستمر لليود الموجه بالملاحظة الطيفية المباشرة لتوازن أريل ليثيوم ريجيوميسور. العضويات 2019, 38, 129−137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Legacy ، CJ ، Greenaway ، FT ، Emmert ، M.H. رؤى ميكانيكية في أكسدة α-C-H المحفزة للأمينات الثلاثية. ChemRxiv ، 2019.  http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang، Y.، et al.، حفز الذهب / الفضة المزدوج الذي يتضمن وسيطات ألكينيل جولد (III) التي تشكلت عن طريق الإضافة المؤكسدة وتنشيط C−H المحفز بالفضة للألكيني المباشر للسيكلوبروبينات. Angew. Chem. Int. Ed. ، 2019 ، 58 (15) ، 5129-5133.  https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz ، O. ، Oderinde ، MS & Emmert ، M.H. ، Photoredox-Taralyzed Cα −H Cyanation للأمينات الأليفاتية الثانوية والثالثية غير المنشطة: المرحلة الوظيفية المتأخرة والدراسات الميكانيكية ، J. Org. Chem. ، 2018 ، 83 (18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto، C.، Rackl، D. & Davies، H.M.L. وظائف الألكانات الخالية من المعادن C−H بواسطة Aryldiazoacetates. Org. Lett. 2017, 19, 770−773
• هوا ، إيه إم ، ماي ، دي إن ، مارتينيز ، آر آند باكستر ، آر دي فلورة  جذرية C-H باستخدام الأحماض الأمينية غير المحمية كسلائف جذرية.  Org. Lett. 2017, 19(11), 2949–2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx، H.، Sambiagio، C.، Medran-Navarrete، V. & Maes، B.U.W.  الأكسجة الهوائية المحفزة بالنحاس لأكاسيد Benzylpyridine N-Oxide وما بعد الوظيفية اللاحقة.  المحامي سينث. كاتال 2017 ، 359 ، 3226-3236. DOI: 10.1002 / adsc.201700588
• Tsang ، A. S.-K. ، KAPAT ، A. & SCHOENEBECK ، F. ، العوامل التي تتحكم في انقسام C-C مقابل هيدروكسيل رابطة C-H في الأكسدة المحفزة بالنحاس للكيتونات مع O2.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.
• Estes، D.P. وآخرون ، تنشيط C-H على مواقع Co ، O: مواقع السطح المعزولة مقابل نظائرها الجزيئية. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138(45), 14987–14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• تانغ ، إي ، تشاو ، واي ، لي ، دبليو ، وانغ ، دبليو ، تشانغ ، إم وداي ، X. الألكلة بين الجزيئات المعززة بالسيلينيوم المحفز مع الألكينات البسيطة. Org. Lett. 2016, 18(5), 912–915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Talk ، R.A. ، Duperray ، A. ، Xiabing Li ، X. & Coldham ، I.  تخليق رباعي هيدروالأيزوكينولين البديل عن طريق التخفيف ثم التبريد الكهربائي. Org. Biomol. Chem. ، 2016 ، 14 ، 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville، A.P.، Horan، R.A.J، OLAZABAL، S. & TOMKINSON، N.C.O.   C-H Arylation من أكاسيد N الحلقية غير المتجانسة من خلال التشخيص الموضعي للأنيلين دون محفزات مضافة: عملية اقتران خضراء وانتقائية. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1283−1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade، P.K.، Kuninoku & Y.، Kanai، M. وظائف رابطة C (sp3)-H المحفزة بالنحاس نحو تخليق الكربامات الثلاثية، Chem. Sci.، 2015، 6، 3195-3200
• باركر ، جي ، وآخرون ، Enantioselective ، محفز بالبلاديوم α-arylation ل N-Boc pyrrolidine: في الموقع يتفاعل مع المراقبة الطيفية للأشعة تحت الحمراء ، والنطاق ، والتطبيقات الاصطناعية. J. Org. Chem. ، 2011 ، 76 (15) ، 5936-5953. دوي: 10.1021 / JO2011347
• كلابارس ، أ. ، والدمان ، جي إتش ، دورمر ، بي جي ، تشين ، سي واي. & Campos، K.R.  Enantioselective، محفز البلاديوم r-Arylation من N-Boc-pyrrolidine. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021 / ja0605265

• Sauermann، N.، Meyer، T.H.، Qiu، Y. & Ackermann، L.  تنشيط التحفيز الكهربائي C-H. ACS كاتال. (2018) ، 8 (8) ، 7086-7103 ، https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li، Y.، Yuan، B.، Sun، Z. & Zhang، WC-H تفاعلات وظيفية الرابطة التي تم تمكينها بواسطة شلالات التحفيزية الضوئية، Green Synth. كاتال ، (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• روج ، ت. ، كابلانيريس ، ن. ، شاتاني ، ن. وآخرون. تنشيط C-H. طرق نات ريف الامهالية (2021) ، 1، 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• باسو ، د. ، كومار ، إس ، سودهير في ، إس & بانديشور ، آر جيه قسم خاص حول التخليق المحفز للمعادن الانتقالية للجزيئات ذات الصلة طبيا تنشيط المعدن الانتقالي المحفز ل C-H لتخليق الجزيئات ذات الصلة طبيا: مراجعة. كيماء. (2018) 130 ، 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• رودسلي ، ف. ، أوبل ، ج. وبولي ، جي.  تنشيط / وظيفية CH المحفز بالمعادن: الأساسيات. J. مول كاتال. أ: المواد الكيميائية (2017) ، 426 ، الجزء ب ، 275-296
• كاتاغيري ، ت. وأماو ، واي.  التطورات الحديثة في تنشيط رابطة C-H التي تحركها الضوء وبناء روابط C-C مع ثاني أكسيد الكربون₂ كمادة وسيطة لتكنولوجيا احتجاز الكربون واستخدامه ، Green Chem. (2020) ، 22 ، 6682-6713.
• مشتاق ، أ. ، بهات ، ب. ، ياداف ، ب. & خانداي ، دبليو.  تنشيط وتحويل C-H في المركبات العضوية: مراجعة (2021). ياء - التحليل والحساب ، الخامس عشر (الحادي عشر).
• مركز NSF لوظائف C-H الانتقائية ، CCHF | الصفحة الرئيسية (nsf-cchf.com)
• Gandeepan، P.، Müller، T.، Zell، D، Cera، G.، Warratz، S. & Ackermann، L.، 3D Transition Metals for C-H Activation، Chem. Rev. (2019)، 119(4)، 2192-2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• دالتون ، ت. ، فابر ، تي آند جلوريوس ، إف ، سي - إتش التنشيط: نحو الاستدامة والتطبيقات ، ACS Cent. علوم (2021) ، 7 (2) ، 245-261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• هيررياس ، سي آي ، ياو ، إكس ، لي ، إكس ، وتشاو جون لي ، سي جيه. تفاعلات روابط C-H في كيمياء الماء. Rev. 2007 ، 107 ، 2546−2562. 10.1021 / CR050980B
• أكرمان ، ل. ، تنشيط C-H المحفز بالكهرباء بواسطة المعادن ثلاثية الأبعاد الوفيرة للأرض وما بعدها. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84–104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• مانجانو ، جيه ودونيتز ، جي آر  تطبيقات واسعة النطاق للوصلات المحفزة بالمعادن الانتقالية لتخليق المستحضرات الصيدلانية. كيمياء القس 2011, 111, 2177–2250