 |
A hidrogénezési reakciót számos tényező képes befolyásolni, így például a katalizátor, az oldószer, a szubsztrátum tisztasága és a nyomás. A Novartis kutatói olyan technikákat alkalmaztak, amelyekkel lehetőségük volt adatokban gazdag kísérleteket elvégezniük. A céljuk az volt, hogy megvizsgálják a végső hatóanyag genotoxikus szennyeződését okozó melléktermék-képződés alapvető okát. A hidrogénezési melléktermék-képződés kezdetének pontos ismerete kritikus paraméter a reakció leállítása és a legkisebb melléktermék-koncentrációval járó legmagasabb hozam izolálása szempontjából.
Bár a PAT technológia lehetővé teszi a reakciók átfogó és valós idejű folytonos elemezését, az alacsony szennyeződési profilokkal kapcsolatban csak korlátozottan nyerhetünk ki kritikus információkat. Az offline mérési módszerek, mint például a HPLC, UPLC és a GC, a szennyeződések vizsgálatában alapvető eljárásnak számítanak, azonban a nyomás alatt végzett hidrogénezés során kihívást jelent a mintavételezés, mivel körülményes létrehozni hozzá manuális mintavételi protokollt. A hidrogénezési eljárás során végzett manuális mintavétel fáradságos munkával és sok hibalehetőséggel jár együtt, mivel a folyamat során ki kell engedni a nyomást, a reaktort fel kell tölteni védőgázzal, a mintavételt el kell végezni, vissza kell zárni a reaktort, szivárgáspróbát kell csinálni, a reaktort újra fel kell tölteni védőgázzal, majd végül a reaktort nyomás alá kell helyezni hidrogén segítségével.
A Novartis kutatói rendszeres időközönként rögzítették az analitikai adatokat, ezáltal képesek voltak felállítani egy olyan mintát, amellyel jobban megérhették a reakció mechanizmusát és azokat a feltételeket, amelyek a melléktermék-képződéshez vezettek. A hidrogénezési reakció során – ahol korábban lehetetlen volt a mintavételezés – elvégzett további HPLC mennyiségi meghatározásokkal gyorsan korrigálták a feltételezéseket és felállítottak egy valós mechanikai modellt. Ez alapján képesek voltak jobb döntéseket hozni, aminek köszönhetően nőtt a produktivitás és lerövidültek a magas minőségű aktív gyógyszeripari hatóanyagok (API) folyamatfejlesztésében a mérföldkövek közötti lépések.
Jelen példában az alábbi feltételeknek kellett teljesülniük, hogy lehetőség legyen a hozam, a reakciókinetika és a szennyeződési profilok mennyiségi meghatározására:
- Max. 5 bar nyomás
- Max. 80 °C-ig emelt hőmérséklet
- Rendkívül megismételhető és hibamentes mintavétel a nap 24 órájában
- Mintavétel sűrű szuszpenzióból
A szintézisutak tisztázásához további kísérletek lennének ugyan szükségesek, de a leállítás kritériumát már sikerült meghatározni. Ezt a kritériumot sikeresen lehet alkalmazni a gyártás szintjén, aminek eredményeképpen a hidrogénezési reakciót még pont abban a pillanatban lehet leállítani, amikor a reakció már végbement, de csak kevés és elfogadható mértékű melléktermék jött létre – garantálva így a magas tisztaságot és minőséget.
