Entwicklung einer kontinuierlichen Durchfluss-Grignard-Reaktion zur Herstellung eines Schlüsselzwischenprodukts von Ipatasertib
Die Entwicklung und Skalierung einer kontinuierlichen Durchfluss-Grignard-Reaktion zur Herstellung eines Schlüsselzwischenprodukts für Ipatasertib wird beschrieben. Unter Verwendung kaskadierter kontinuierlicher Rührkesselreaktoren verbesserte der Prozess die Ausbeute (80 % gegenüber 61 %), die Robustheit und die Produktqualität und ermöglichte so eine effiziente, skalierbare pharmazeutische Herstellung mit verbesserter Prozesskontrolle.
"Um ein tieferes Prozessverständnis zu gewinnen, wurden at-line analytische Proben in CSTR2 und CSTR3 mit Mettler Toledo EasySampler-Geräten in einem 30-minütigen Intervall genommen sowie Offline-Proben der rohen organischen Phase für jeden DoE-Lauf vor der Destillation zur HPLC-Analyse."
Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
Synthese eines hochfunktionalisierten Quinazolin-Organozinks für den KRAS-G12C-Inhibitor Divarasib (GDC-6036), ermöglicht durch kontinuierliche Durchflusschemie
Beschrieben werden die Entwicklung und Skalierung eines kontinuierlichen Durchflussverfahrens zur Synthese eines Quinazolin-Organozink-Zwischenprodukts, eines Schlüsselvorläufers für den KRAS-G12C-Inhibitor Divarasib (GDC-6036). Die Synthese umfasst einen Halogen-Metall-Austausch unter Verwendung des Grignard-Reagenzes i-PrMgCl·LiCl (Isopropylmagnesiumchlorid-Lithiumchlorid-Komplex). Dieses Grignard-Reagenz reagiert mit Bromquinazolin zu einem Quinazolin-Organomagnesium-Zwischenprodukt. Die Herausforderungen der Instabilität von Organomagnesium-Zwischenprodukten bei höheren Temperaturen wurden durch den Einsatz eines Plug-Flow-Reaktors (PFR) zur präzisen Kontrolle von Temperatur und Verweilzeit gelöst, gefolgt von einem kontinuierlichen Rührkesselreaktor (CSTR) zur Handhabung von Ausfällungen.
“In-situ-FTIR-spektroskopische Analysen und während Batch-Reaktionen bei −20 °C erfasste RC1-kalorimetrische Daten zeigten eine nahezu sofortige Br−Mg-Austauschreaktion und keine Hinweise auf eine signifikante Akkumulation von i-PrMgCl·LiCl. Dies legt nahe, dass ein effizienter Stofftransport wahrscheinlich einen größeren Einfluss auf die Reaktionsrate hat als die zugrunde liegende Kinetik für diesen Metallierungsschritt; daher wurde eine vernünftige Mindestverweilzeit von 15 s gewählt, um eine vollständige und zuverlässige Durchmischung der Reagenzströme zu ermöglichen und die vollständige Umsetzung zu 2 sicherzustellen.”
Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
Ein kontinuierliches Durchflussverfahren für LSN647712 mittels doppelter metallorganischer Additionen an Dimethylcarbamylchlorid
Diese Studie stellt ein hocheffizientes kontinuierliches Durchflussverfahren zur Synthese von LSN647712 vor, einem Schlüsselzwischenprodukt in der Lasmiditan-Produktion. Die Methode nutzt sequenzielle metallorganische Additionen an Dimethylcarbamylchlorid unter Einsatz eines Turbo-Grignard-Reagenzes und lithiiertem 2,6-Dibrompyridin. Während der Bildung des Grignard-Reagenzes überwachte ReactIR den Abfall des C–Cl-Peaks und bestätigte die schnelle Umsetzung des Ausgangsmaterials. Im Durchflussprozess wurden inline-ReactIR-Zellen verwendet, um die Konzentrationen sowohl des Produkts als auch der nicht umgesetzten Reagenzien zu quantifizieren und so sicherzustellen, dass die Reaktion effizient und kontrolliert abläuft.
“Auf Grundlage der Batch-PAT-Daten wandelten wir den doppelmantelreaktor in einen einstufigen CSTR um und bildeten größere Mengen an Grignard-Reagenz nach dem im Labor und in der Produktion gut eingeübten Ansatz… Die kontinuierliche ReactIR-Überwachung zeigte, dass die Reaktion während des Betriebs in einem gut kontrollierten Zustand abläuft. Dieses bedarfsorientierte System in einem 0,5-L-Doppelmantelreaktor produzierte während der Entwicklungsdauer Dutzende Liter des Turbo-Grignard-Reagenzes.”
Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
Synthese von BACE1-Inhibitoren E2609/E2071 mittels Oxime–Olefin-Cycloaddition nach einer Strategie zur Prozessrisikominderung
Die Herstellung von E2609/E2071 wurde neu gestaltet, um kryogene Schritte, instabile Zwischenprodukte, gefährliche Fluorierung und unsichere autocatalytische Trifluormethylierungen zu eliminieren. Zu den wichtigsten Verbesserungen gehörte die Turbo-Grignard-Arylierungsreaktion mit In-situ-IR-Kontrolle mittels ReactIR. Dies ermöglichte die Echtzeitüberwachung wichtiger metallorganischer Spezies bei der Turbo-Grignard-Arylierungsreaktion, ersetzte die kryogene Lithiierung und stellte eine sichere, vollständige Metallierung bei 0 °C sicher. Außerdem wurde damit der autocatalytische Trifluormethylierungs-Durchflussprozess gesteuert, indem Acrolein, CF₃TMS und die Produktbildung verfolgt und ein thermisches Durchgehen verhindert wurde.
“Die Bildung des Aryl-Grignard-Reagenzes 29 und des tetraedrischen Addukts 30 konnte mit konventionellen Inprozesskontroll-(IPC)-Methoden (z. B. HPLC, GC) nicht direkt überwacht werden. Daher wurde In-situ-IR-Spektroskopie eingesetzt, um diese Spezies direkt zu überwachen…”
Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
Echtzeit- und In-situ-Überwachung der Transmetallierung von Grignard mit Mangan(II)-chlorid mittels Raman-Spektroskopie
In-situ-raman spektroskopie wurde zusammen mit einem automatisierten EasyMax-Reaktor eingesetzt, um die Transmetallierungsreaktion zwischen Grignard-Reagenzien und Mangan(II)-chlorid (MnCl₂) in Anisol und 2-Methyltetrahydrofuran (2-MeTHF) zu überwachen. Die Raman-Analyse ermöglichte die Echtzeitverfolgung des Verbrauchs von MnCl₂ und der Bildung von Methylmanganchlorid und zeigte, dass gemahlenes MnCl₂ schnell reagiert, während ungemahlenes MnCl₂ den Prozess deutlich verlangsamt. Dieser Ansatz liefert kinetische Einblicke, unterstützt die Prozessoptimierung und eignet sich gut für luft- und feuchtigkeitsempfindliche Reaktionssysteme.
“Die Anwendung der Reaktionsüberwachung mittels In-situ-Raman-Spektroskopie ist für diese Reaktion wesentlich, um die Kinetik und Mechanismen der Mg/Mn-Transmetallierung zu verstehen und so die hohe Chemoselektivität zu erreichen. Diese analytische Technik ist auch für diese Art von geschlossener Reaktion mit feuchtigkeits- und luftempfindlichen Inhaltsstoffen sehr wünschenswert, um die mit der Verwendung standardmäßiger analytischer Techniken verbundenen Probenahmeschwierigkeiten zu vermeiden.”
Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
Prozessgefahrenbewertung und exothermer Mechanismus für die Synthese des Grignard-Reagenzes n-Butylmagnesiumbromid in verschiedenen Lösungsmitteln
Diese Studie untersucht die thermischen Gefahren und exothermen Reaktionswege bei der Bildung von n-Butylmagnesiumbromid (n-BuMgBr) in einer Reihe von Ether-Lösungsmitteln. Unter Verwendung von Reaktionskalorimetrie, in-situ-IR-Spektroskopie und quantenchemischen Berechnungen zeigen die Autoren, dass alternative Lösungsmittel wie 2-MeTHF, CPME und DGBE das Risiko eines thermischen Durchgehens im Vergleich zu herkömmlichem Diethylether und THF erheblich verringern. Diese Lösungsmittel unterdrücken die autocatalytische Wärmefreisetzung, reduzieren initiierungsbedingte Exothermen und stabilisieren die Reaktionsumgebung während der Magnesiumeinlagerung. Risikobewertungen bestätigen, dass diese Medien von Natur aus sicherere Betriebsfenster bieten und damit die bessere Wahl für die großtechnische Herstellung von Grignard-Reagenzien sind.
“…die Reaktionseigenschaften wurden untersucht durch (1) isotherme und isoperibole Experimente, die Informationen über die Exothermie der Reaktion liefern, (2) IR-Spektroskopie, die die Verfolgung von Veränderungen der Spezies während des Reaktionsverlaufs ermöglicht und in Kombination mit isothermen Experimenten in verschiedenen Lösungsmitteln zur Erklärung des exothermen Mechanismus beitragen könnte…”
Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
CO2-(De)Aktivierung in Carboxylierungsreaktionen: Eine Fallstudie mit Grignard-Reagenzien und nukleophilen Basen
Diese Studie untersucht, wie nukleophile Basen, insbesondere DBU (1,8-Diazabicycloundec-7-en), die Carboxylierung von Grignard-Reagenzien mit CO2 beeinflussen. DBU steigert die Produktausbeute und die CO2-Löslichkeit im Vergleich zu anderen Basen in einzigartiger Weise. Die kinetische Analyse zeigt jedoch, dass der katalytische Effekt von DBU auf den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt aufgrund der ohnehin niedrigen Aktivierungsbarriere vernachlässigbar ist. Die Ergebnisse heben die Rolle von DBU bei der Verbesserung der CO2-Absorption hervor, nicht jedoch bei einer signifikanten Beschleunigung der eigentlichen Carboxylierungsreaktion.
“…wir führten eine kompetitive kinetische Analyse durch – aufgrund des frühen geschwindigkeitsbestimmenden Schritts der Grignard-Carboxylierungsreaktionen –, um die Rolle von CO2-Addukten mit nukleophilen Basen in der metallorganischen Carboxylierungsreaktion zu beleuchten… Abgesehen von DBU zeigten die meisten Basen negative Effekte, was die einzigartige Eigenschaft von DBU bei der Förderung der Grignard-Carboxylierung hervorhebt… wir wollten die Rolle von DBU bei der Carboxylierung mittels in-situ-Infrarotspektroskopie genauer bestimmen.”
Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
