Cristallisation et précipitation

La cristallisation se déroule selon une série de mécanismes interdépendants, chacun étant influencé de manière spécifique par le choix des paramètres du procédé : nucléation, croissance, exsudation, agglomération, rupture, ensemencement et transition polymorphe.

Souvent, ces mécanismes se produisent simultanément, ce qui rend difficile la conception d'un processus de cristallisation efficace. En l'absence de compréhension mécanistique, les scientifiques s'appuient sur des essais et des erreurs pour ajuster les paramètres du processus et optimiser le rendement, la pureté et la taille des cristaux. En comprenant quels mécanismes interviennent pendant la cristallisation, les scientifiques peuvent mettre en œuvre des stratégies permettant d'obtenir un produit cristallin présentant les propriétés souhaitées.

La cristallisation touche tous les aspects de notre vie, des aliments que nous consommons aux médicaments que nous prenons, en passant par les carburants qui alimentent nos communautés.

• La plupart des produits agrochimiques et pharmaceutiques passent par de nombreuses étapes de cristallisation au cours de leur développement et de leur fabrication.
• Dans l'industrie alimentaire, des ingrédients tels que le lactose et la lysine sont fournis sous forme de cristaux à la consommation humaine et animale.
• L'une des principales préoccupations en matière de sécurité pour l'industrie pétrochimique est la cristallisation indésirable des hydrates de gaz dans les pipelines en eaux profondes.

C'est pourquoi les scientifiques et les ingénieurs de nombreux secteurs à travers le monde doivent chaque jour comprendre, optimiser et contrôler les processus de cristallisation. Une cristallisation efficace et performante garantit une production sûre et de haute qualité.

Qualité du produit. La cristallisation joue un rôle important dans la qualité du produit, car elle influe sur la taille des particules, la pureté et le rendement. Par exemple, dans l'industrie pharmaceutique, la cristallisation d'un principe actif (API) doit être strictement contrôlée afin de respecter les spécifications requises pour le produit.

Qualité du processus. La cristallisation influe également sur la qualité du processus, notamment sur le séchage, la fluidité et l'évolutivité. Par exemple, une large distribution granulométrique résultant du processus de cristallisation du principe actif pourrait entraîner un ralentissement de la filtration et un séchage inefficace, créant ainsi un goulot d'étranglement dans l'ensemble du processus de fabrication.

Si les cristaux présentent de nombreuses propriétés importantes, c'est sans doute la distribution granulométrique qui a le plus grand impact sur la qualité et l'efficacité du produit final (ainsi que sur le procédé nécessaire à son obtention). La taille et la forme des cristaux influencent directement les étapes clés en aval du cristalliseur, les performances de filtration et de séchage étant particulièrement sensibles aux variations de ces caractéristiques importantes. De même, la taille finale des cristaux peut également influencer directement la qualité du produit final. Dans un composé pharmaceutique, la biodisponibilité et l’efficacité sont souvent liées à la taille des particules, les particules plus petites étant fréquemment privilégiées pour leurs meilleures caractéristiques de solubilité et de dissolution.

La distribution granulométrique des cristaux peut être optimisée et contrôlée en choisissant soigneusement les conditions de cristallisation et les paramètres de procédé appropriés. Comprendre comment les paramètres de procédé influencent les transformations clés, telles que la nucléation, la croissance et la rupture, permet aux scientifiques de développer et de fabriquer des cristaux qui présenteront les caractéristiques souhaitées et qui seront efficaces pour la mise sur le marché.

Bien que la méthode choisie pour cristalliser un produit puisse varier en fonction de plusieurs facteurs, la cristallisation se déroule généralement en six étapes. Les scientifiques utilisent des courbes de solubilité pour établir un cadre permettant de mettre au point le processus de cristallisation souhaité. Ces courbes représentent graphiquement la relation entre la température et la solubilité afin de déterminer les facteurs influant sur le processus de cristallisation. L'un de ces facteurs est le choix du solvant approprié à utiliser lors de la première étape du processus de cristallisation.

Le choix d'un solvant adapté est important, car la cristallisation s'obtient généralement en réduisant la solubilité du produit dans une solution de départ saturée. Lors du choix d'un solvant, il convient de prendre en compte certains éléments, notamment :

• Solubilité : quelle quantité de soluté peut-on dissoudre ?
• Sécurité et impact environnemental : le solvant est-il facile à manipuler ?
• Frais d'élimination : comment le solvant est-il éliminé ?

Outre le solvant, la température est également un facteur important pour déterminer si une cristallisation va se produire. Il existe une température à laquelle la quantité maximale de produit peut être dissoute dans un solvant. Lorsque cette température est atteinte, la solution est saturée et les impuretés insolubles peuvent être filtrées de la solution chaude.

La cristallisation se produit généralement en réduisant la solubilité d'un soluté dans une solution à l'aide d'une ou d'une combinaison de ces quatre méthodes. Lorsque la solubilité est réduite, la solution devient sursaturée. La sursaturation est le moteur de la nucléation et de la croissance cristallines. Il s'agit d'une étape de cristallisation essentielle, car elle détermine les caractéristiques du produit cristallin, telles que la distribution granulométrique et la phase. Le choix de la méthode de cristallisation dépend de l'équipement disponible, des objectifs du processus de cristallisation, ainsi que de la solubilité et de la stabilité du soluté dans le solvant choisi.

• Cristallisation par refroidissement : lorsqu'il est dissous à haute température, un soluté en grande quantité peut déclencher la cristallisation lorsque la solution subit un refroidissement contrôlé.
• Ajout d'antisolvant : lorsque de l'antisolvant est ajouté de manière contrôlée à la solution, il réduit la solubilité de celle-ci et augmente la sursaturation nécessaire à la cristallisation.
• Évaporation : lorsque la solubilité ne dépend ni de la température ni de la composition du solvant, la cristallisation par évaporation est nécessaire. La solution hautement soluble est chauffée jusqu'au point d'ébullition, et le solvant est éliminé par évaporation. Cela conduit à la cristallisation. Les propriétés du produit final sont déterminées en fonction de la vitesse d'évaporation.
• Réactive (précipitation) : lorsque le produit est obtenu par une réaction chimique telle que la neutralisation acide/base, la cristallisation peut se produire par réaction ou par précipitation.

À mesure que la solubilité diminue, on atteint un point où les cristaux se forment puis se développent. Le point où la nucléation cristalline se produit est appelé limite métastable. La sursaturation correspond à la différence entre la concentration réelle et la concentration de solubilité à une température donnée. Lorsque le produit est cristallisé, des cristaux de très haute pureté se forment et les impuretés restent en solution. Des paramètres de procédé, tels que l'intégration d'une stratégie d'ensemencement, peuvent être utilisés pour contrôler la sursaturation, améliorer l'uniformité des lots et optimiser le produit obtenu.

En fonction de la solubilité, on met en œuvre une ou plusieurs méthodes de cristallisation (par refroidissement, par antisolvant, par évaporation ou par réaction) afin d'obtenir un rendement élevé. Pour concevoir des procédés de cristallisation efficaces, il est nécessaire de contrôler le degré de sursaturation et de comprendre les mécanismes de formation des cristaux.

Dans la plupart des procédés de cristallisation, les particules solides purifiées constituent le produit recherché. Les cristaux doivent être séparés de la liqueur mère par filtration. Pour obtenir le produit, les conditions requises pour un processus de filtration efficace sont les suivantes :

• Une suspension de cristaux à filtrer
• Un piège à vide ou une pression utilisée comme force motrice
• Du matériel de filtration tel que du papier filtre, une plaque poreuse et un ballon propre

Enfin, le produit cristallin purifié est séché par la méthode atmosphérique ou sous vide. La méthode utilisée dépendra de facteurs tels que le type de solvant et la stabilité thermique et mécanique du principe actif.

La taille et le nombre de particules, ainsi que leur composition chimique, doivent être caractérisés avec précision pour garantir le succès du développement, du transfert et de l'exploitation des procédés dans de nombreux secteurs industriels.

Les analyseurs de taille de particules hors ligne traditionnels sont utilisés dans les laboratoires de contrôle qualité pour mesurer les propriétés des particules avec précision ; toutefois, il convient de préparer l'échantillon avec soin afin d'obtenir des mesures cohérentes. Le délai et le risque de modification des particules entre l'échantillonnage et l'analyse rendent l'approche traditionnelle d'analyse granulométrique difficile pour l'optimisation et l'amélioration des procédés.

Les instruments de mesure en cours de fabrication permettent de suivre en temps réel l'évolution de la taille, du nombre et de la composition des particules directement au sein du procédé. En comprenant le comportement des particules du début à la fin d'un procédé et en comparant ces changements aux paramètres du procédé, les scientifiques peuvent acquérir une compréhension approfondie des systèmes de particules. Cela permet de créer des particules adaptées à l'usage prévu, d'optimiser la surveillance des processus à l'aide de méthodes fondées sur des données factuelles et d'effectuer un dépannage pendant la production.

La mesure des particules en cours de processus complète l'analyse granulométrique traditionnelle en fournissant des informations supplémentaires sur le comportement naturel des particules au cours du processus. Si un laboratoire de contrôle qualité signale un écart par rapport aux spécifications, la mesure des particules en cours de processus peut être utilisée pour effectuer une analyse des causes profondes. De même, la mesure des particules en cours de processus permet de prédire quand un processus va sortir des spécifications et peut aider à déterminer à quel moment un échantillon doit être prélevé du processus pour une analyse hors ligne et une vérification de la qualité. En combinant la mesure des particules en cours de processus pour la compréhension, l'optimisation et le dépannage des processus avec l'analyse granulométrique traditionnelle pour le contrôle qualité, les scientifiques peuvent développer des processus de traitement des particules de meilleure qualité, en moins de temps et à un coût total moindre.

Dans cet exemple, la vitesse de refroidissement en fin de cycle induit une nucléation secondaire, entraînant la formation de nombreuses particules fines, comme le montrent les analyseurs de taille de particules. Une augmentation de la vitesse de refroidissement génère plus rapidement une sursaturation, qui est consommée par la nucléation plutôt que par la croissance. Un contrôle minutieux de la vitesse de refroidissement est essentiel pour garantir le respect des spécifications souhaitées en matière de distribution granulométrique.

La distribution granulométrique de la glace joue un rôle essentiel dans le goût et la consistance de la crème glacée, les cristaux de moins de 50 μm étant préférables à ceux de plus de 100 μm. Pour les produits agrochimiques, il est essentiel de s'assurer que les particules sont suffisamment petites pour être pulvérisées sans obstruer les buses, tout en étant suffisamment grandes pour ne pas dériver vers les champs voisins.

Bien qu'il soit souvent difficile de contrôler la distribution granulométrique à différentes échelles, il est possible de comprendre les processus de cristallisation afin d'obtenir une distribution optimisée en termes de taille, de rendement et de forme, garantissant ainsi un processus rentable et une qualité optimale.

En superposant les conditions de procédé aux analyses in situ des particules, les scientifiques peuvent facilement comprendre comment les paramètres de procédé influencent la concentration, la taille, la forme et la structure des particules, ce qui leur permet de prendre de meilleures décisions, d'éliminer les risques liés au procédé et de résoudre les problèmes plus rapidement.

Les paramètres de processus tels que la température, l'agitation et le débit de dosage ont un impact direct sur la qualité du produit et du processus dans les systèmes particulaires. EasyMax,OptiMax, RC1 et RX-10 garantissent un contrôle et un enregistrement précis des conditions de processus pour une véritable ingénierie des particules.

• Toutes les données de processus sont enregistrées, que vous préprogrammiez des étapes de recette telles que les rampes de température ou de dosage, ou que vous effectuiez des ajustements en cours de processus
• Les informations issues des outils de technologie analytique de processus (PAT), tels que ReactIR, ReactRaman, EasyViewer et/ou ParticleTrack, peuvent être superposées aux courbes de tendance des paramètres de processus pour une compréhension rapide et facile des mécanismes des particules
• Une exécution précise permet aux chimistes et aux ingénieurs d'exécuter des processus sans surveillance en toute confiance

La taille, la forme et la concentration des particules constituent des informations essentielles à chaque étape et à chaque échelle d’un processus de cristallisation ; elles constituent donc des attributs de qualité critiques (CQA). Les analyseurs de taille de particules permettent de visualiser et de quantifier rapidement les particules ainsi que les mécanismes critiques liés à celles-ci, pour un développement réussi du processus de cristallisation.

• Les propriétés et les mécanismes des particules sont enregistrés pour être examinés et analysés à tout moment, même lorsque les scientifiques ne peuvent pas être présents au laboratoire.
• L'interopérabilité entre les réacteurs automatisés et ParticleTrack ainsi que EasyViewer permet aux scientifiques de mettre en place des boucles de contrôle par rétroaction pour le refroidissement contrôlé en fonction de la taille ou du nombre de particules, ou de définir des débits de dosage d'antisolvant afin de minimiser les populations de particules indésirables, telles que les fines en excès.
• L'« Assistant de démarrage d'expérience » intuitif permet à chaque scientifique de collecter rapidement et facilement des données de haute qualité sur les particules.

La concentration de la solution, la sursaturation et la forme cristalline (polymorphe) sont souvent liées et déterminent en grande partie la réussite du développement d'un procédé de cristallisation.

ReactIR et ReactRaman analysent systématiquement la composition de la solution et des particules afin d'atteindre à chaque fois le résultat final souhaité.

• La composition de la solution et la configuration de la maille élémentaire des particules sont systématiquement analysées, enregistrées et visualisées en temps réel.
• La combinaison d'outils PAT spectroscopiques, tels que ReactIR et ReactRaman, avec des réacteurs automatisés permet aux scientifiques de faire de la sursaturation un paramètre de contrôle ; les processus de cristallisation se déroulent à des niveaux de sursaturation constants afin d'obtenir des distributions granulométriques plus uniformes.
• La fonction « One Click Analytics » intégrée identifie et affiche automatiquement des informations chimiques et structurelles pertinentes et faciles à comprendre, permettant une prise de décision rapide et fondée sur des données probantes.

Grâce à DirectInject-LC™, la HPLC peut désormais être utilisée pour comprendre les réactions, les procédés et la cristallisation en temps quasi réel. L'échantillonnage et l'injection rapides et entièrement automatisés transforment la HPLC en une nouvelle technologie puissante d'analyse des procédés (PAT) pour la surveillance des réactions en ligne.

• Prélevez en continu des échantillons représentatifs par lots ou en flux continu, ce qui permet l'analyse en temps réel de réactions chimiques complexes, multiphasiques et difficiles.
• L'échantillonnage, la préparation et l'injection immédiate en HPLC, sans intervention manuelle et reproductibles, éliminent le vieillissement des échantillons et fournissent des données en temps réel.
• Analysez les données à l'aide de la suite logicielle iC, leader mondial, spécialement conçue pour l'analyse et la modélisation des réactions, afin d'accélérer le développement des procédés et des produits.

La maîtrise des processus de cristallisation est essentielle pour obtenir des caractéristiques de qualité importantes, et un grand nombre de facteurs interdépendants influencent la cristallinité, la taille des cristaux, la distribution granulométrique, le polymorphisme, et bien d’autres aspects. La modélisation Dynochem aide à élucider les mécanismes scientifiques sous-jacents à la cristallisation et permet de définir un espace de conception clair et pratique pour les procédés de cristallisation.

Dynochem utilise les données issues de mesures analytiques in situ pour modéliser les profils de solubilité/sursaturation en fonction de variables clés, notamment la température, la charge de germes et la vitesse de refroidissement. Les variables associées aux méthodes utilisées pour induire la cristallisation, notamment la distillation et l'ajout d'antisolvants, sont rapidement modélisées afin de déterminer, par exemple, l'effet des profils de refroidissement sur le compromis entre la pureté et le rendement du produit.

Lors de la mise à l'échelle des cristallisations (ou de la réduction d'échelle à des fins de dépannage), Dynochem est utilisé pour comprendre et optimiser les variables physico-chimiques, notamment le mélange, la vitesse d'agitation, le transfert de chaleur et leurs effets sur la cristallisation. La modélisation Dynochem identifie rapidement les conditions de procédé appropriées pour garantir que les cristallisations sont bien contrôlées et reproductibles à toutes les échelles.