Os 12 Princípios de Química Verde do ACS [1] dependem em grande parte da obtenção de conhecimento e compreensão abrangentes sobre moléculas, reações e os processos químicos e de fabricação subjacentes a produtos sustentáveis, de alta qualidade e econômicos. A tecnologia analítica de processo (PAT) da METTLER TOLEDO fornece controle preciso de variáveis de reação, informações analíticas em tempo real e modelagem avançada de dados para apoiar essas metas de sustentabilidade por meio de uma compreensão completa da cinética de reação, termodinâmica e como as variáveis de processo afetam diretamente o rendimento e o desperdício de subprodutos.
Os exemplos a seguir da literatura recente mostram como cientistas e engenheiros aplicam o PAT e a tecnologia relacionada para impulsionar as práticas de química verde em apoio às metas de sustentabilidade e a um ambiente mais saudável e seguro.
Qin, Y., Mattern, K. A., Zhang, V., Abe, K., Kim, J., Zheng, M., Gangam, R., Kalinin, A., Kolev, J. N., Axnanda, S., Dance, Z. E. X., Ayesa, U., Ji, Y., Grosser, S. T., Appiah-Amponsah, E., & McMullen, J. P. (2024). Evolução de um processo de fabricação verde e sustentável para Belzutifan: Parte 4 - Aplicações da tecnologia analítica de processo em hidroxilação biocatalítica heterogênea. Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 28(2), 432–440. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00419
As reações biocatalíticas são avançadas através do uso de PAT
Os cientistas da Merck estão desenvolvendo e utilizando sínteses baseadas em biocatalíticos na produção de intermediários essenciais em processos farmacêuticos. A biocatálise tem inúmeras vantagens em relação à síntese química clássica com o objetivo de menos etapas de reação, condições catalíticas mais brandas, melhor custo-benefício e o uso de meios de reação aquosos, tudo resultando em uma sustentabilidade geral aprimorada do processo. Embora a aplicação da biocatálise seja promissora, vários desafios de desenvolvimento devem ser enfrentados em relação ao custo, robustez e escalabilidade.
No trabalho descrito neste artigo, os cientistas da Merck abordam essas questões para estabelecer uma nova rota para o medicamento Belzutifan, que é usado no tratamento do câncer renal. Eles aplicam a biocatálise no desenvolvimento de uma reação de hidroxilação de etapa única, que substitui cinco etapas químicas necessárias na rota original [2]. Para formar a molécula de hidroxiindanona desejada, a indanaone foi tratada com ácido L-pipecólico 4 hidroxilase projetado. Conseguir isso exigia a superação de problemas específicos. Por exemplo, como a reação biocatalítica é realizada em meio aquoso, os reagentes e produtos tinham solubilidade variável e limitada e formavam pastas. Além dos aspectos de engenharia física do manuseio de pastas, a cinética da reação e a capacidade de adquirir amostras representativas para análise são significativamente afetadas.
Um conjunto de PAT foi usado para desenvolver o conhecimento necessário para a execução bem-sucedida desta etapa biocatalítica, incluindo FTIR in-situ (ReactIR), imagem in-situ (EasyViewer) e amostragem in-situ (EasySampler) para medições de HPLC off-line. As reações biocatalíticas foram realizadas em um reator de laboratório automatizado (EasyMax) para garantir o controle preciso das variáveis da reação. As pastas densas e multifásicas necessárias para a escala de fabricação apresentaram desafios analíticos significativos. A amostragem off-line foi desafiadora devido à falta de homogeneidade da amostra, e a amostragem in-situ foi difícil devido ao entupimento. Além disso, como o produto de hidroxiindanona precipita da solução, a medição direta por FTIR in-situ tornou-se problemática. Para superar este último problema, os cientistas desenvolveram um método para permitir que o FTIR in-situ meça o subproduto do succinato solúvel, relacione-o quantitativamente com a formação do produto hidroxiindanona e, assim, acompanhe com precisão o progresso da reação.
Outra observação interessante, inicialmente mal compreendida, foi que a adição de 1-octanol no lugar de um agente antiespumante melhorou substancialmente a conversão da reação. Os estudos de imagem do EasyViewer realizados em condições de reação demonstraram claramente a diferença entre as reações com e sem 1-octanol. Esses estudos revelaram que, quando o 1-octanol está ausente, a indanona se agrega e forma grandes partículas. Quando o 1-octanol está presente, o produto hidroxiindanona cristaliza fora da solução mais rapidamente e os cristais apresentam morfologia diferente. Além disso, o rastreamento do ReactIR mostra que a reação progride mais rapidamente na presença do 1-octanol. Os estudos revelaram que esses efeitos provavelmente resultam da natureza anfifílica do 1-octanol e sua capacidade de molhar a superfície das partículas de indanona para melhorar a solubilidade. O tamanho da partícula do reagente de indanona provou afetar substancialmente a conversão da reação.
Em resumo, os pesquisadores observaram que o PAT usado neste trabalho não foi apenas eficaz para monitorar o progresso da reação, mas também forneceu uma visão mecanicista significativa, permitindo assim o desenvolvimento efetivo dessa reação biocatalítica
Murbach-Oliveira, G., Akturk, I., Nagy, Z., & Thompson, D. H. (2024). Desenvolvimento de processos e análise cinética na síntese verde de lomustina. Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 28(5), 1910–1916. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00463
Desenvolvendo um processo mais ecológico para uma reação de fluxo
Características aprimoradas de segurança ambiental e de saúde (EHS) são uma vantagem importante para o processo telescópico de fluxo contínuo desenvolvido em 2019 para lomustina [3], um agente alquilante de DNA usado no tratamento do câncer cerebral. Mesmo assim, o processo usa diclorometano como solvente, que o FDA classificou como um solvente de Classe 2 que deve ser limitado em produtos farmacêuticos. Com isso em mente, químicos e engenheiros da Purdue University iniciaram um projeto para modificar o processo usando dois solventes verdes biorrenováveis, 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) e ácido acético para substituir o diclorometano e determinar a cinética da reação.
Em experimentos iniciais projetados para replicar o processo de fluxo original, mas usando 2-MeTHF como solvente, a concentração do intermediário de ciclohexilamina teve que ser reduzida para evitar precipitação. Isso, por sua vez, resultou em um rendimento reduzido do produto em relação ao processo original. Uma abordagem usando um cossolvente com o 2-MeTHF foi investigada e estudos de solubilidade usando vários solventes verdes diferentes foram iniciados. A partir desses estudos, foi determinado que uma mistura de ácido acético e 2-MeTHF 7:3 foi eficaz na eliminação do precipitado, mas somente após a configuração do reator ter sido alterada para que o intermediário fosse produzido em 2-MeTHF e então solubilizado após a formação pela adição do cossolvente 7:3 2-MeTHF/ácido acético por meio de um misturador T. O material de partida não reagido foi então removido por extração líquido-líquido. O intermediário foi passado para um segundo reator e reagiu com nitrito de terc-butila (TBN) para formar lomustina. Essa nova abordagem forneceu rendimentos quase equivalentes ao processo original de solvente de diclorometano com produtividade ainda maior.
Com este novo processo modificado usando cossolvente verde, os pesquisadores investigaram a cinética da reação da primeira reação de ciclohexilamina e isocianato de 2-cloroetila para formar o intermediário de lomustina e a segunda reação, onde o intermediário reage com TBN para formar lomustina. Os experimentos cinéticos foram realizados em um reator de laboratório automatizado EasyMax 102 com medições ReactIR por meio de uma sonda de inserção ATR de diamante.
Para determinar a cinética, experimentos de calibração foram realizados para determinar a concentração de espécies-chave em função do tempo. A reação foi realizada em modo batelada, e os dados de IR foram usados para obter a constante de taxa estimada. Para replicar as condições utilizadas no experimento de fluxo, os primeiros experimentos de reação foram realizados em 2-MeTHF e o segundo em cossolvente 7:3 2-MeTHF/ácido acético. Para a reação 1, os dados foram tratados como uma reação de segunda ordem em relação ao isocianato (ou seja, taxa = k [ISO] 2) devido ao fato de que a ciclohexilamina não tinha bandas IR características únicas. A reação 1 prosseguiu rapidamente e a constante de taxa calculada foi de 10 a 60 vezes maior do que a relatada anteriormente, provavelmente devido à mudança nos solventes e diferentes configurações experimentais. Descobriu-se que a reação 2 prossegue muito mais devagar com uma constante de taxa calculada 4 ordens de magnitude menor que a reação 1.
Em conclusão, foi determinado que o uso de um cossolvente melhora muito a solubilidade do intermediário, resultando em melhorias no rendimento e na produtividade da lomustina e na obtenção de um processo mais ecológico. Os parâmetros de taxa cinética determinados para ambas as reações que formam a lomustina revelaram que a reação 1 prossegue muito mais rapidamente do que a reação 2. O trabalho demonstra a dependência da solubilidade do reagente e da configuração do reator na otimização de um processo de fluxo contínuo.
Stamberga, D., Einkauf, J. D., Liu, M., & Custelcean, R. (2024). Captura direta de CO2 por meio de cristalização reativa. Crescimento e Design de Cristais. 24(11), 4556–4562. Disponível em: https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00201
A cristalização reativa permite a absorção direta de CO2 do ar
Para resolver a questão das mudanças climáticas, um método que está sendo investigado para remover CO2 da atmosfera é por meio da tecnologia de captura direta de ar (DAC). Como as concentrações de CO2 no ar são baixas, é necessário ter uma forte ligação do CO2 para uma remoção eficaz. Um método usa solventes alcalinos aquosos para ligar o CO2 como ânions bicarbonato/carbonato, que são então cristalizados como sais insolúveis, como MgCO3 ou CaCO3.
Os pesquisadores do Oak Ridge National Laboratories demonstraram anteriormente um processo DAC usandobis-iminoguanidinas aquosas (BIG) para formar sais de carbonato insolúveis [4]. Eles descobriram que quando um aminoácido como glicinato de potássio ou sarcosinato foi usado na etapa inicial de absorção de CO2 , houve um acúmulo muito rápido de ânions bicarbonato / carbonato, que foram posteriormente precipitados da solução aquosa por BIG. Eles descreveram esse processo como cristalização reativa de CO2 , na qual uma reação química leva à supersaturação e subsequente cristalização. O processo DAC continua à medida que os sais de carbonato BIG cristalizam e o CO2 adicional do ar é atraído para a solução.
Nos estudos iniciais, um sistema de cristalização reativa DAC consistindo de metilglioxal-bis (iminoguanidina) (MGBIG) e sarcosina (SAR) aquoso parecia promissor. Duas fases de carbonato cristalino foram identificadas a partir do CO2 atmosférico extraído usando este sistema. A fase 1 (P1), com a fórmula molecular (MGBIGH+)2(CO32-)(H2O)2, forma-se a partir de soluções mais concentradas, enquanto a fase 3 (P3), com a fórmula molecular (MGBIGH22+)(CO32-)(H2O)2, cristaliza a partir de soluções mais diluídas. Eles descobriram que apenas pequenas quantidades de SAR adicionadas ao sistema aumentaram significativamente a quantidade de cristais formados.
Com base nessas informações, seu objetivo era investigar mais detalhadamente o sistema MGBIG/SAR para entender melhor o mecanismo de reação, as variáveis de reação que favorecem a formação de P3 vs. P1 em relação à quantidade de CO2 absorvida e por que o aminoácido SAR influencia tanto o resultado. Para uma compreensão mais profunda dessa cristalização da reação, vários métodos PAT in-situ foram aplicados, incluindo o uso do EasyViewer para formação de cristais de imagem e o ReactRaman para monitorar a absorção de CO2 , ambos em tempo real. Essas sondas foram inseridas diretamente no reservatório de um umidificador, utilizado como contator ar-líquido neste trabalho. Um sistema analisador de carbono total (TIC) foi usado ex-situ para medir a quantidade total de CO2 absorvido pela solução.
O sistema EasyViewer revelou que, inicialmente, os cristais em forma de 3D formados eram principalmente consistentes com a forma P1, com alguns dos cristais de agulha P3 também presentes. Após 6 horas, as agulhas P3 começaram a predominar e, após 24 horas, as agulhas P3 eram praticamente a única forma presente no produto MGBIG-CO3 . As medições do ReactRaman mostraram espécies de HCO3-, CO32- e carbamato com picos espectrais em 1015 cm-1, 1065 cm-1 e 1163 cm-1, respectivamente.
Os resultados das medições in-situ EasyViewer, ReactRaman, pH e TIC, XRD e RMN ex-situ permitiram a proposta de um provável mecanismo de reação para o sistema de captura direta de ar por cristalização reativa (RC-DAC). As reações de CO2, H2O e MGBIG geram os ânions carbonato e os cátions MGBIGH+/MGBIGH22+ in situ. Embora o SAR esteja presente em quantidades estequiométricas, ele age cataliticamente, pois não é consumido. Acelera a absorção atmosférica de CO2 convertendo-o em carbamato, que é rapidamente hidrolisado em bicarbonato/carbonato, regenerando o aminoácido. Quando a supersaturação é atingida pelo acúmulo de ânions carbonato e o pH é reduzido o suficiente para permitir a protonação de MGBIG, os ânions carbonato cristalizam com os cátions MGBIGH+/MGBIGH22+ em P1 seguidos pelas formas P3, respectivamente.
Em resumo, os pesquisadores sugerem que a cristalização reativa é um meio eficaz de DAC, combinando absorção de CO2 e precipitação de carbonato em uma única etapa. À medida que a cristalização remove os sais de carbonato da solução, o CO2 atmosférico é atraído para a solução, conduzindo o processo. Os custos do processo podem ser reduzidos, uma vez que o método RC-DAC é intensificado pela combinação da absorção de CO2 e da cristalização de MGBIG-CO3 , e o SAR é continuamente regenerado.
Impulsionar o desenvolvimento sustentável por meio de práticas de química verde, alcançando eficiência e reduzindo o desperdício no desenvolvimento de processos químicos por meio de controle, análise e modelagem de reação.
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