Friedel-Crafts Alkylering

De Friedel-Crafts-alkylering synthetiseert gealkyleerde producten, zoals alkylbenzenen, via de reactie van alkylhalogeniden of alkenen met aromatische koolwaterstoffen. De reactie verwijdert een waterstofatoom op de aromatische ring en vervangt het door een elektrofiel. Het gebeurt dus via elektrofiele aromatische substitutie en wordt gekatalyseerd met behulp van sterke Lewis-zuren, zoals AlCl₃ of FeCl₃. Afhankelijk van het aantal substituenten op het alkylhalogenide (d.w.z. primair, secundair of tertiair alkylhalogenide), interageert de positief geladen alkylsoort met de aromatische ring als een eenvoudig carbokation of als een carbokationcomplex van het Lewiszuur.

Het mechanisme van de Friedel-Crafts alkylering verloopt in verschillende stappen. Aanvankelijk reageren de alkylhalogenide en het Lewiszuur om het carbokation te vormen. Het carbokation valt vervolgens de aromatische ring aan en verbreekt een van de dubbele bindingen van de ring, wat resulteert in de vorming van een niet-aromatisch tussenproduct. Deprotonering van dit tussenproduct vindt dan plaats, de ring krijgt weer aromaticiteit en het verwijderde proton vormt een zuur dat de Lewis-zuurkatalysator herstelt.

Friedel-Crafts-reacties behoren tot de belangrijkste in de organische chemie voor C-H-activering en het vormen van C-C-bindingen. Door een alkylgroep aan een arenemolecuul toe te voegen, vormen alkylaties in Friedel-Crafts-stijl de basis voor de productie van een gevarieerde reeks industriële producten. De chemie neemt gewone chemische grondstoffen, zoals benzeen, en zet deze om in een breed scala aan tussen- en eindproducten. Een van de klassieke industriële Friedel-Crafts-alkyleringen is de zuurgekatalyseerde reactie van benzeen en ethyleen om ethylbenzeen te produceren. De schaal van de productie van ethylbenzeen is enorm, gemeten in miljoenen tonnen per jaar. Het is de voorlopermolecule van styreen, die op zijn beurt wordt gebruikt bij de vorming van polystyreenpolymeren. Komeeen, xyleen en tolueen kunnen allemaal worden geproduceerd via reacties van het type Friedel-Craft. P-xyleen is bijvoorbeeld een voorlopermolecuul voor de vorming van tereftaalzuur en dimethyltereftalaatmonomeren die worden gebruikt bij de productie van polyethyleentereftalaat (PET). Bovendien spelen de alkylaties van Friedel-Crafts een belangrijke rol bij de ontwikkeling van fijnchemicaliën en natuurlijke producten. 

Het fundamentele verschil tussen Friedel-Crafts-alkylering en Friedel-Crafts-acylering is dat de eerste reactie een aromatische koolwaterstof alkyleert, terwijl de laatste de arene acyleert. Bovendien helpt Friedel-Crafts-acylering om enkele van de fundamentele beperkingen van de Friedel-Crafts-alkyleringssynthese te overwinnen. Deze beperkingen houden onder meer in dat alleen bepaalde alkylbenzeenverbindingen kunnen worden gemaakt als gevolg van herschikking van het carbokation en de neiging tot overalkylering van het molecuul, wat leidt tot ongewenste bijproducten.

In de acylering van Friedel-Crafts vormt de acylgroep [-C(O)R] een acyliumion in aanwezigheid van AlCl₃. Het acyliumion tast de benzeenring aan en vormt een gecomplexeerd tussenproduct waarin de ring zijn aromaticiteit verliest. Vervolgens verwijdert het AlCL_4-ion een proton uit de ring, waardoor de aromaticiteit van de ring wordt hersteld en de AlCl_{3-katalysator} wordt geregenereerd. Het resulterende product is de ring met een aangehecht ketongedeelte. Er vinden geen herschikkingen plaats als gevolg van de resonantiestabilisatie van het acyliumion, en deactivering stopt de elektrofiele aanval, waardoor verdere ringsubstituties worden geëlimineerd.

De klassieke Friedel-Crafts alkyleringsreactie is een gekatalyseerde elektrofiele substitutiereactie die ontstaat uit een carbokationaanval op de dubbele binding van een arene-molecuul. De katalysator voor deze reactie is meestal een chloride, zoals AlCl₃, dat werkt als een condensatiemiddel. Deze benadering van alkylering heeft geleid tot de ontwikkeling van diverse koolwaterstofmoleculen. Naast de alkylering van arene-moleculen is de Friedel-Crafts-reactie uitgebreid met een reeks verbindingen die het resultaat zijn van de alkylering of acylering van alifatische koolwaterstoffen die dubbele bindingen bevatten. De Friedel-Crafts-alkyleringsreactie heeft dus bewezen waarde te hebben voor de synthese van een breed scala aan belangrijke polymeren via polymerisatie van onverzadigde koolwaterstoffen.

De diversiteit van alkyleringen (en acylaties) van het type Friedel-Crafts is te danken aan de ontwikkeling van een breed scala aan verschillende katalysatoren die de verschillende toepassingen ondersteunen. Deze omvatten over het algemeen Lewiszuren (AlCl₃, FeCL₃) of protische Brønsted-zuren (HF, H₂SO_4, enz.), evenals vaste roosterstructuren, zoals zure kationenuitwisselingsharsen, watervrije zuurgeruilde zeolieten en op koolstof gebaseerde materialen, zoals grafeen.

Er is een breed scala aan substraten, reagentia, katalysatoren en reactiecondities die worden gebruikt in Friedel-Crafts alkylaties. Gezien de reikwijdte en diversiteit van deze reactieklasse is een grondig begrip van de kinetiek, thermodynamica en het effect van reactievariabelen vereist voor geoptimaliseerde reactieontwikkeling, opschaling, veiligheid en om te voldoen aan de doelstellingen op het gebied van productkwaliteit en opbrengst.

Geautomatiseerde chemische reactoren en reactiecalorimeters spelen een belangrijke rol bij het waarborgen dat reactie-energetica goed wordt begrepen en dat het effect van variabelen op de reactieprestaties adequaat wordt gemodelleerd. FTIR - en Raman-spectrometers zijn nuttig voor het volgen en bewaken van belangrijke reactiesoorten en leveren zowel kinetische als mechanistische informatie. Wanneer offline analyse van reactiemonsters nodig is, maakt EasySampler het mogelijk om volledig geautomatiseerde en reproduceerbare in-situ monsterverwijdering mogelijk te maken.

Deze technologieën bieden een grondig inzicht in hoe reactiecondities en variabelen verband houden met de algehele reactieprestaties. 

E Tang, Yinjiao Zhao, Wen Li, Weilin Wang, Meng Zhang en Xin Dai, "Katalytische selenium-gepromote intermoleculaire Friedel-Crafts Alkylering met eenvoudige alkenen", Org. Lett. 2016, 18, 5, 912-915.

Met behulp van N-fenylselenoftalimide (NPSP) om selenium te leveren, en trimethylsilyltrifluormethaansulfonaat (TMSOTf) als katalysator, rapporteren de auteurs de ontwikkeling van een nieuwe fluor-koolstofalkyleringsmethode. De C-C bindingsvormende synthese heeft een hoge regioselectiviteit en diastereoselectiviteit. De reactie levert 1,1-diarylgesubstitueerde alkenen op met chirale koolwaterstoffen met een arylgedeelte op het stereogene koolstofatoom, wanneer een chiraal seleniumreagens wordt gebruikt.

ReactIR-technologie werd gebruikt om een voorgesteld mechanisme voor de reactie te ondersteunen. De in-situ IR-experimenten toonden de aanwezigheid aan van een band 1067 cm-1 die was toegewezen aan het bijproduct fthalimide, en een band 1033 cm-1 die was toegewezen aan de O-Si van een silyl-enolether-tussenproduct. Het voorgestelde mechanisme suggereert dat TMSOTf NPSP activeert om een episelenonium-ionenintermediair uit alkenen te vormen.

Corey M. Parada, Bin Yang, C. Garrett Campbell, Robson F. Storey, "Synthese, karakterisering en fotopolymerisatie van (meth)acrylaat-functionele polyisobutyleenmacromeren geproduceerd door splitsing/alkylering van butylrubber", J Polym Sci. 2020; 1-16. 

Met behulp van een eerder beschreven zuurgekatalyseerde splitsings-/alkyleringsmethode synthetiseerden onderzoekers een bibliotheek van lineaire polyisobutyleen (PIB) macromeren die meerdere fenoxypropyl (meth) acrylaatfunctionaliteiten bevatten. Via UV-uitharding werden de macromeren gepolymeriseerd en werden hun eigenschappen vergeleken met analoge polymeren geproduceerd door fotopolymerisatie van een PIB-triacrylaatmacromeer gemaakt door een levende polymerisatie met behulp van een trifunctionele initiator. Door ReactIR te gebruiken om het verlies van de acrylaatpiek (1615-1638 ^cm-1) te volgen, onderzochten de auteurs het effect van de foto-initiatorconcentratie op de uithardingssnelheid van de PIB (meth)acrylaten. Ze gebruikten ook ReactIR-metingen om de uithardingskinetiek van de levende PIB-triacrylaatcontrole en de verschillende multifunctionele macromeren die via het splitsings-/alkyleringsproces werden bereid, te differentiëren.

• Beutner, G.L., Albrecht, J., Fan, J., Fanfair, D. et al. (2017). Bereiding van de HIV-hechtingsremmer BMS-663068. Deel 3. Mechanistische studies maken een schaalonafhankelijke Friedel-Crafts acylatie mogelijk, org. proces res. Dev., 21, 8, 1174-1185. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00138
• Bream, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Ontwikkeling van een selectief friedel-ambachtelijk alkylatiesurrogaat: veilige bedrijfsomstandigheden door mechanistisch inzicht.  Org. Proces Res. Dev. 16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Csihony, S., Mehdi, H. & Horváth, I.T. (2001). In situ infrarood spectroscopische studies van de Friedel-Crafts acetylering van benzeen in ionische vloeistoffen met behulp van AlCl3 en FeCl3. Groene chemie, 3, 307-309.
• Gigante, L., Lunghi, A., Martinelli, S. & Cardillo, P. (2003). Calorimetrische benadering en simulatie voor het opschalen van een Friedel-Crafts reactie.  Org. Proces Res. Dev. 7, 1079−1082 10.1021/op030043a
• Heravi, M.M, Zadsirjan, V., Heydari, M., Masoumi, B., (2019). Organogekatalyseerde asymmetrische Friedel-Crafts Reactions: een update, The Chemical Record, 19, 11, 2236-2340.
• Majia, B. (2019). Stereoselectieve haliranium-, thiiranium- en seleniranium-ion-getriggerde Friedel-crafts-type alkylaties tot polyeencyclisaties. Geavanceerde synthese en katalyse, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Nayak, Y.N., Nayak, S., Nadaf, Y.F. Shetty, N.S., Gaonkar, S.L., (2020). Zeoliet gekatalyseerde Friedel-Crafts reacties: een overzicht, Letters in Organic Chemistry, 17, 7, 491-506. http://dx.doi.org/10.2174
• Rueping, M., Nachtsheim, B. "Een overzicht van nieuwe ontwikkelingen in de Friedel-Crafts-alkylering - van groene chemie tot asymmetrische katalyse", Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2010, 6, 6.
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Katalytische selenium-bevorderde intermoleculaire Friedel-Crafts Alkylering met eenvoudige alkenen. ChemInform, 47 (30), 912-915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228