Chemische Reaktionskinetik

In der heutigen schnelllebigen Pharma-, Agrarchemie- und Feinchemiebranche erfordert der zunehmende Druck, Entwicklungszyklen zu verkürzen, eine Umstellung auf effizientere Forschungsmethoden. Dieses Whitepaper untersucht, wie die Integration von datenreicher Experimentierung (DRE) und kinetischer Modellierung das tiefgehende Prozessverständnis liefert, das erforderlich ist, um diese Zeitvorgaben einzuhalten. Durch die Nutzung hochverdichteter Daten können Forschende Arbeitsabläufe straffen, die Prozesssicherheit verbessern und die Nachhaltigkeit während des gesamten Scale-up-Prozesses sicherstellen.

Die chemische Reaktionskinetik liefert eine Messung der Reaktionsgeschwindigkeiten, der Faktoren, die die Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion beeinflussen, sowie Einblicke in Reaktionsmechanismen. Das Verständnis der Kinetik einer Reaktion ist entscheidend, um eine Reaktion kontrollieren und auf das gewünschte Reaktionsergebnis ausrichten zu können. Durch das Testen und Identifizieren, wie Variablen die Reaktionsgeschwindigkeit beeinflussen, werden Produkte optimiert und Nebenprodukte reduziert.

Aus der Untersuchung der chemischen Reaktionskinetik werden sowohl die einzelnen Ordnungen elementarer Schritte einer Reaktion als auch die Gesamtordnung der Reaktion bestimmt. Die Reaktionsordnung ist wichtig zu kennen, da sie die Beziehung zwischen der Konzentration der Reaktanten und der Reaktionsgeschwindigkeit definiert. Wenn eine Reaktion beispielsweise insgesamt zweiter Ordnung ist, bedeutet das, dass die Reaktionsgeschwindigkeit mit dem Quadrat der Reaktantenkonzentration zunimmt. Die Ordnung der einzelnen Reaktanten wird bestimmt und spiegelt wider, wie stark die Konzentration eines einzelnen Reaktanten eine Reaktion entweder beschleunigt oder verlangsamt. 

In-situ-Molekülspektroskopie liefert Informationen zur kinetischen Rate

Durch die Messung von Konzentrationsänderungen von Reaktionsspezies als Funktion der Zeit unter den tatsächlichen Reaktionsbedingungen liefern in-situ-Spektroskopieverfahren wie ReactIR und ReactRaman wichtige Informationen für chemische kinetische Studien. Typischerweise werden chemische Reaktionskinetiken aus Anfangsgeschwindigkeitsstudien berechnet. Ein Reagenz wird in künstlich hoher Konzentration gehalten, sodass die Konzentration praktisch konstant bleibt, und die kinetischen Geschwindigkeiten werden aus der Konzentrationsänderung eines anderen Reagenz berechnet. Aufgrund der Einschränkungen bei der Offline-Analyse werden die meisten Konzentrationsänderungen über die ersten wenigen Minuten hinaus nie erfasst, sodass das Experiment unter variierenden Konzentrationen mehrfach wiederholt werden muss.

Im Gegensatz dazu liefern ReactIR und ReactRaman während des gesamten Reaktionsverlaufs kontinuierliche Daten und ermöglichen dadurch die Berechnung von Geschwindigkeitsgesetzen mit weniger Experimenten, da die Daten umfassend sind.

In-situ-Probenahme der Reaktion zur Unterstützung der Analyse durch Offline-Analysemethoden

Wenn Synthesen eine Offline-Analyse mittels HPLC oder NMR oder MS erfordern, liefert EasySampler Reaktionsproben, ohne das Reaktionsgemisch zu stören. Das System entnimmt automatisch in vordefinierten Zeitabständen eine Reaktionsprobe, stoppt die Reaktion und verdünnt sie zur Vorbereitung der Analyse. Zusätzlich zur Bereitstellung der erforderlichen kinetischen Informationen liefert EasySampler Proben für die Offline-Quantitätsanalyse mittels Chromatographie, die zur calibration der spektroskopischen Messungen mithilfe univariater oder multivariater Methoden verwendet werden können. Diese calibration-Sätze ermöglichen es ReactIR und ReactRaman, direkte quantitative Messungen in Echtzeit an Reaktionsgemischen bereitzustellen.

Der Nutzen von In-situ-Messungen zur Gewinnung kinetischer Informationen:

• Konzentrations-gegen-Zeit-Daten für Reaktanten und Produkte während des gesamten Reaktionsverlaufs messen, sodass keine Informationen verloren gehen
• Datenreiche Experimente für fortgeschrittene kinetische Methoden wie RPKA ermöglichen
• Die Anzahl der Experimente reduzieren, die zur Bestimmung von Geschwindigkeitskonstanten, Geschwindigkeitsgesetzen und anderen wichtigen kinetischen Informationen erforderlich sind
• Die Auswirkungen von Reaktionsvariablen auf das Reaktionsergebnis schnell testen
• Vollständige Informationen erhalten, um postulierte Reaktionsmechanismen zu bestätigen 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halid-vermittelte Bildung von Acylfluoriden mit Schwefelylfluorid. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

Die Autoren berichten über eine neuartige Methode für SO₂F₂-vermittelte Substitutionsreaktionen ausgehend von Carbonsäuren. Sie stellten fest, dass die durch SO₂F₂ vermittelte Säureaktivierung ein vorübergehendes Säureanhydrid-Zwischenprodukt bildet, das sich in das entsprechende Acylfluorid umwandelt. Außerdem berichten sie, dass Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid die Bildung von Acylfluorid beschleunigen.

ReactIR-Messungen lieferten Einblicke in den Mechanismus der schwefelylfluoridvermittelten Reaktion von 3-Phenylpropionsäure zum entsprechenden Acylfluorid, indem das vorübergehende Säureanhydrid-Zwischenprodukt detektiert und ein Band bei 1846 cm^-1 verfolgt wurde, das mit der Bildung des Acylfluorid-Produkts verbunden ist. Außerdem zeigten ReactIR-Messungen, dass die Umwandlungsrate zum Acylfluorid in Anwesenheit der Tetrabutylammoniumhalogenide erhöht war. Durch das Verfolgen der Bildung und Umwandlung des Säureanhydrid-Zwischenprodukts über den 1820-cm^-1-C=O-Peak zeigten die Autoren, dass die Tetrabutylammoniumhalogenide die Umwandlung des Anhydrids zum Acylfluorid beschleunigen. Darüber hinaus fanden sie unter Verwendung der IR-Daten mit kinetischer Modellierung über COPASI (Complex Pathway Simulator) starke Unterstützung für den von ihnen vorgeschlagenen Mechanismus des Halid-Beschleunigungsprozesses.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online-HPLC-Analyse von Buchwald-Hartwig-Aminierungen aus einem inerten Umfeld heraus. Chemrxiv.org. 

Die Möglichkeit der Online-HPLC-Analyse von Reaktionsgemischen ist in Situationen sehr nützlich, in denen in-situ-spektroskopische Messungen aufgrund überlappender Spektralpeaks oder geringer Konzentration wichtiger Spezies weniger praktikabel sind. Die Autoren berichten über die Entwicklung eines Reaktionsüberwachungssystems, das aus einer in einer Glovebox enthaltenen Reaktionsmischung zeitgesteuert eine Probe entnimmt, die Probe verdünnt, sie zur Analyse an eine außerhalb der Glovebox befindliche HPLC weiterleitet und anschließend das gesamte System für die nächste Reaktionsprobe vorbereitet. Ein Mikroprozessor steuert und automatisiert die Schritte dieses Systems. Sie setzten dieses neue System ein, um die Reaktionskinetik für eine Reihe von Buchwald-Hartwig-Aminierungen zu verfolgen. Die verschiedenen Aminierungsreaktionen zeigten interessante und etwas unerwartete Profile. Beispielsweise wiesen Synthesen mit den Arylhalogeniden Iodbenzol und Brombenzol unterschiedliche Profile auf, die keine klassische Kinetik zeigten.

Ein zentraler Bestandteil dieses automatisierten Systems ist die EasySampler-Sonde, die verwendet wird, um eine verdünnte Reaktionsprobe zu entnehmen und an eine Spritzenpumpe zu übergeben, die die Probe wiederum zu einer Injektionsschleife an einem Nanoventil sendet. Unter Computersteuerung ist die Injektionsschleife zwischen der HPLC-Pumpe und der Säule für die Probeninjektion und -analyse ausgerichtet. Das System spült die Leitungen automatisch und füllt die EasySampler-Sonde mit Verdünnungsmittel für die Entnahme der nächsten Probe. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In-situ-kinetische Studien der Rh(II)-katalysierten asymmetrischen Cyclopropanierung mit niedrigen Katalysatorbeladungen. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

Die Autoren heben die Bedeutung von Dirhodiumtetracarboxylaten als Katalysatoren für Reaktionen mit Diazoverbindungen hervor, bei denen Stickstoff abgespalten wird und flüchtige Metall-Carben-Zwischenprodukte entstehen. Diese Katalysatoren haben sich für eine Reihe von Synthesen, einschließlich enantioselektiver Cyclopropanierungen, als nützlich erwiesen. Aufgrund der Kosten von Rhodium und anderer Faktoren interessierten sie sich für die Untersuchung von Cyclopropanierungen mit diesen Rhodiumkatalysatoren bei sehr niedrigen Beladungen. Konkret untersuchten sie die Kinetik der Cyclopropanierung mit einer Reihe neu verfügbarer chiraler Dirhodiumkatalysatoren, um deren relative Leistung bei niedrigen Katalysatorbeladungen zu bestimmen.

In-situ-FTIR-Messungen mit ReactIR-Technologie erwiesen sich als ideales Mittel zur Untersuchung dieser Reaktionen, indem die Abnahmerate des Azid-IR-Peaks bei 2103 cm-1 verfolgt wurde. Die Kinetik der Cyclopropanierungen für eine Reihe verschiedener Katalysatoren wurde gemessen, doch die Forscher entschieden sich, einen der Katalysatoren mit langsameren Raten weiter zu untersuchen, da er die höchste Enantioselektivität aufwies. Sie fanden heraus, dass eine Verringerung der Katalysatorbeladung von 0,0025 Mol% auf 0,001 Mol% zu einer Abnahme der Enantioselektivität führte. Um bei den niedrigeren Katalysatorbeladungen eine hohe Enantioselektivität zu erreichen, wurde eine Reihe von Experimenten mit verschiedenen Lösungsmitteln und Reaktionsbedingungen durchgeführt. Sie fanden heraus, dass Dimethylcarbonat ein hervorragendes Lösungsmittel war, um sowohl niedrigere Beladungen als auch hohe Enantioselektivität zu erreichen. Die Forscher wandten diese neuen Erkenntnisse auf die Synthese eines wichtigen Zwischenprodukts bei der Herstellung eines Arzneimittels gegen Hepatitis C an, was zu einer 200-fachen Verringerung der Katalysatorbeladung bei sogar höherer Enantioselektivität führte.

Gewinnen Sie fundierte Informationen über Reaktionskinetik, Mechanismen und Reaktionswege. Unterstützen Sie eine sichere und optimierte Vergrößerung chemischer Prozesse. In-situ-Spektroskopie mit ReactIR und ReactRaman ermöglicht die Echtzeitüberwachung chemischer Reaktionen bei Batch- und kontinuierlichen Flow-Synthesen. 

• Entwickeln Sie Echtzeit-Trendprofile für wichtige Reaktionsspezies: Edukte, Zwischenprodukte, Produkte und Nebenprodukte
• Erhalten Sie datenreiche Informationen für klassische kinetische Analysen oder Verfahren der Reaction Progress Kinetics Analysis (RPKA)
• Überwachen Sie Reaktionen, bei denen die Entnahme einer Probe für die Offline-Analyse schwierig, unmöglich oder unerwünscht ist (niedrige Temperatur, erhöhte Temperatur/Druck, viskose oder toxische Reagenzien, hochenergetische Reaktionen, luft-/feuchtigkeitsempfindliche, flüchtige Zwischenprodukte)
• Untersuchen Sie wichtige Phasen einer Reaktion oder eines Prozesses, wie Reaktionsbeginn, Induktionsperiode, Anreicherung, Umsetzung und Endpunkt. Erkennen Sie Reaktionsstillstand oder Störungen. Bestimmen Sie schnell den Einfluss von Variablen auf Reaktionen.
• Verbessern Sie das Verständnis von Kristallisationsprozessen in Lösung mit ReactRaman zur Überwachung der Kristallform und des Polymorphismus sowie mit ReactIR zur Untersuchung von Lösungsmittelwirkungen und Übersättigung. 

EasySampler ist eine automatisierte Technologie für den unbeaufsichtigten Betrieb, die repräsentative und reproduzierbare Proben liefert. Die sondenbasierte Technologie verfügt über eine Mikrokammer, die zu einem beliebigen Zeitpunkt Proben entnimmt, diese in situ abschreckt und verdünnt, sodass sie sofort offline analysiert werden können. 

EasySampler unterstützt das Verständnis von Reaktionen, indem es Proben bei Bedarf bereitstellt. Die Probenahme erfolgt unter Reaktionsbedingungen, wodurch sie wirklich repräsentativ ist. Sobald die Proben entnommen und mit einem Zeitstempel versehen wurden, können sie mit offline-analytischen Methoden analysiert und das Ergebnis wieder in den Datenstrom integriert werden. Ein zusätzlicher Vorteil liegt in der verbesserten Datenqualität durch automatische und nahtlose Datenerfassung. Die erhöhte Genauigkeit und Präzision von automatisierter Probenahme führt im Vergleich zur manuellen Probenahme zu höherer Qualität. 

Tiefgehendes Wissen über die Kinetik chemischer Reaktionen und die Mechanismen von Reaktionsschritten  beschleunigt die Entwicklung und Optimierung von Prozessen. Reaction Lab ist ein Modellierungstool, das tiefgehende Kenntnisse über die Kinetik von Reaktionsschritten in einem Prozess vermittelt. Es unterstützt die Optimierung dieser Reaktionen, indem es die Auswirkungen einer Reihe von Variablen gleichzeitig modelliert und dadurch die beste Kombination von Betriebsbedingungen für die Reaktion aufzeigt. Reaction Lab erleichtert das Verständnis von Reaktionsmechanismen und ermöglicht es, Prozesse auf dieser Grundlage wirkungsvoller zu gestalten. Kinetische Modellierung erlaubt zudem ein besseres Verständnis der möglichen Robustheit einer Reaktion. Das Verhalten der Reaktion bei variierenden spezifischen Parametern und Bedingungen kann beobachtet werden, und es können Reaktionsoberflächen erzeugt werden, die Einblicke in den Ziel-/Verunreinigungs-Kompromiss geben.

Um den maximalen Nutzen aus der kinetischen Modellierung zu ziehen, ist es wichtig, experimentelle Daten aus analytischen Methoden zu verwenden. Reaction Lab verarbeitet Daten aus offline- und onlinebasierten Methoden. Experimentelle Daten ermöglichen die Berechnung genauer Geschwindigkeitskonstanten und Aktivierungsenergien für die Verwendung in Modellen. Bei sehr schnellen Reaktionen oder bei Reaktionen, bei denen es zeitweise zu Phasen rascher Änderungen in der Zusammensetzung kommt, werden mehr Datenpunkte benötigt, als offline-Methoden liefern können. Eine Echtzeit-In-situ-spektroskopische Analyse mit ReactIR oder ReactRaman ist für diese Situationen ideal, ebenso wie für Reaktionen mit instabilen Analyten oder wenn der Zugriff auf eine Probe schwierig oder gefährlich ist. In allen Fällen erfordern genaue experimentelle Daten für die Kinetik eine hervorragende Temperaturkontrolle der Reaktionen, wie sie durch automatisierte chemische Reaktoren gewährleistet wird. 

Die Kombination aus In-situ-PAT und kinetischer Modellierung mit Reaction Lab unterstützt die Entwicklung robuster, skalierbarer Prozesse, indem sichergestellt wird, dass einzelne Reaktionsschritte gut verstanden und gründlich optimiert sind.